DOT1L缺失通过破坏神经元转录引发神经发育障碍的机制研究

来自多机构的研究团队针对DOT1L单倍剂量不足如何导致神经功能障碍这一科学问题，通过斑马鱼和小鼠模型结合单核RNA测序(snRNA-seq)、染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)等技术，首次揭示DOT1L催化结构域变异会导致组蛋白H3K79me2修饰缺失，进而引发突触基因转录异常、神经元形态改变及性别特异性行为缺陷，为神经发育障碍的表观遗传机制提供了新见解。

　　

当组蛋白甲基转移酶DOT1L功能部分缺失时，大脑皮层会掀起一场"表观遗传风暴"。研究人员发现16名携带DOT1L变异的患者（12女4男）表现出神经发育异常，这些变异集中在催化结构域，像精确制导的导弹般摧毁了酶的甲基化活性。

在初级皮层神经元中，Dot1l基因被"沉默"后，突触相关基因的转录本像断线的珍珠项链般散落，神经元分支变得杂乱无章，突触蛋白表达量骤降，电活动也陷入紊乱。更惊人的是，杂合子Dot1l小鼠大脑中，H3K79me2修饰像退潮般消退，伴随性别特异的基因表达变化——雌性小鼠的社交行为出现明显异常，就像被按下了"社交回避"开关。

斑马鱼模型则上演了发育迟缓的"慢动作"剧情。通过整合多电极阵列记录和单核测序技术，研究者捕捉到神经元"语言系统"的崩溃过程。这项研究如同拼齐最后一块拼图，证明DOT1L-H3K79me2轴是维持神经发育的"表观遗传稳压器"，其失调会导致从分子到行为的级联异常。