基于原子替换策略的磺胺衍生物合成及其杀虫活性研究：靶向V-ATPase H亚基的新型绿色杀虫剂开发

研究人员针对传统杀虫剂抗性及环境毒性问题，通过单原子替换策略对先导化合物L-1的磺胺骨架进行定向修饰，合成了40种新型衍生物。其中吡啶磺胺类化合物7c对东方黏虫(M. separata)和小菜蛾(P. xylostella)的LC50 值分别达0.157和0.256 mg/mL，较参照物celangulin V活性提升97倍和41倍。该研究通过TEM和分子对接证实其作用靶点为V-ATPase H亚基，为开发靶向昆虫能量代谢的新型绿色杀虫剂提供了重要线索。

　　

在农业害虫防治领域，化学杀虫剂的过度使用导致抗药性加剧和生态环境破坏，开发高效低毒的新型杀虫剂成为迫切需求。西北农林科技大学的研究团队长期致力于植物源杀虫剂celangulin V的作用机制研究，该化合物通过靶向昆虫中肠细胞的V-ATPase（液泡型ATP酶）H亚基破坏离子平衡，但天然产物存在活性不足的缺陷。为此，团队基于虚拟筛选发现的磺胺类先导化合物L-1，创新性采用单原子替换策略进行结构优化，相关成果发表在《Advanced Agrochem》期刊。

研究采用多步有机合成构建40种衍生物，通过叶浸法测定对两种鳞翅目害虫的杀虫活性，结合透射电镜观察超微结构变化，并运用Sybyl-X 2.0软件进行分子对接模拟。关键实验技术包括：1）核磁共振(¹
H/¹³
C NMR)和LC-MS表征化合物结构；2）24孔板法测定校正死亡率；3）昆虫中肠组织TEM样本制备；4）同源建模构建V-ATPase H亚基三维结构。

【化学合成】设计四条合成路线：路线1以二苯二硫醚为起始物，经氯磺化、胺化和炔丙基化三步反应获得4a-4i系列；路线2通过吡啶磺酰氯的SNAr反应构建7a-7f系列；路线3利用对羟基苯磺酸钠合成磺酰肼中间体，再与羰基化合物缩合得到11a-11l；路线4采用Boc保护-烷基化-TFA脱保护策略制备氧胺类衍生物17a-17i。

【杀虫活性】初筛显示吡啶磺胺系列7a-7f在1 mg/mL浓度下保持100%致死率，其中含烯丙胺结构的7c活性最优，对M. separata和P. xylostella的LC₅₀
分别为0.157和0.256 mg/mL，较celangulin V提升两个数量级。中毒症状表现为昏迷、剧烈抽搐伴呕吐腹泻，与V-ATPase抑制剂特征相符。

【作用机制】TEM显示7c处理组昆虫中肠微绒毛崩解，线粒体出现基质稀化、嵴腔扩张等病理改变，证实其破坏上皮细胞屏障功能。分子对接揭示7c的SO₂
NH与Asn231/Gln281形成氢键，炔氧基与Lys330结合，作用模式与L-1高度相似。

【构效关系】结构修饰表明：A片段中O/S替换对活性影响较小；B片段苯环→吡啶环改造显著提升活性（7c > L-1）；C片段引入O/N原子导致静电势反转（+14.77→-40.63 kcal/mol），使活性大幅降低。

该研究通过理性设计证实吡啶磺胺骨架对V-ATPase H亚基的特异性靶向作用，7c的优异活性为克服植物源杀虫剂效能不足提供了解决方案。虽然其活性仍低于商品化药剂氟虫腈（fipronil），但通过引入卤素或杂环进一步优化结构，有望开发出兼具高效性与环境友好性的新型杀虫剂。这项工作不仅验证了原子替换策略在农药分子设计中的价值，更为靶向昆虫能量代谢通路的农药研发奠定了理论基础。