自组装嵌合肽"三合一"齿轮系统实现精准光动力疗法的自动激活-级联放大-自报告功能

【编辑推荐】本研究针对肿瘤治疗中药物靶向性差、激活效率低及疗效监测难等问题，设计了一种基于嵌合肽PpIX-1-DG的自组装纳米平台。该系统通过GSH响应释放吉西他滨(Gem)，激活caspase-3触发级联反应，实现光敏剂PpIX-1的自动激活与ROS生成，同时借助荧光信号实现疗效实时监测，为精准肿瘤治疗提供新范式。

　　

恶性肿瘤治疗面临药物精准递送与实时监测的双重挑战。传统光动力疗法存在光敏剂靶向性不足、治疗效率低下等问题，而肿瘤微环境的高度异质性更增加了治疗难度。针对这些瓶颈，中国研究人员开发了一种创新性的自组装嵌合肽系统PpIX-1-DG NPs，通过"齿轮组"式机制整合自动激活、级联放大和自报告三大功能，相关成果发表于《Acta Biomaterialia》。

研究团队采用多模块分子设计技术，将光敏剂PpIX、淬灭剂DB3、DEVD可裂解 linker与Gem前药通过固相肽合成法构建嵌合肽；利用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒特性；通过流式细胞术和共聚焦显微镜评估细胞内ROS生成及凋亡情况；建立A549肺癌小鼠模型验证体内抗肿瘤效果。

【材料与表征】合成的PpIX-1-DG在水溶液中自组装为150 nm球形纳米颗粒，具有良好分散性和EPR效应优势。体外实验显示该NPs能响应10 mM GSH释放Gem，释放率达80%。

【作用机制】在GSH-rich肿瘤微环境中，NPs释放的Gem通过启动凋亡激活caspase-3（第一齿轮）；该酶特异性切割DEVD序列，解除DB3对PpIX-1的荧光淬灭（第二齿轮），光照下产生ROS诱导线粒体功能障碍，进一步放大凋亡和铁死亡(ferroptosis)信号；激活的PpIX-1荧光实现治疗过程可视化（第三齿轮）。

【体内疗效】静脉注射PpIX-1-DG联合光照显著抑制A549肿瘤生长（抑瘤率68%），且系统毒性低于游离Gem组。活体成像证实caspase-3激活与治疗效果呈正相关。

该研究首创性地将"齿轮组"概念引入纳米药物设计：自动激活齿轮确保肿瘤特异性响应，级联放大齿轮通过caspase-3/ROS正反馈环路提升疗效，自报告齿轮实现治疗可视化。这种"三合一"策略不仅克服了传统PDT的局限性，其模块化设计更为多种疾病治疗提供了可扩展的技术平台。值得注意的是，系统通过同时诱导凋亡和铁死亡的双重死亡机制，可能有效规避肿瘤耐药性问题。研究团队特别指出，该平台中DEVD linker的设计具有普适性，未来可通过替换不同酶切序列适配其他疾病治疗需求。