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这篇综述系统探讨了通过液-液相分离（LLPS）形成的凝聚微滴（coacervate）在生物大分子递送中的变革性潜力，重点阐述了其超低界面张力、高载药量和仿生细胞凝聚行为的独特理化特性，并总结了天然/合成聚合物（如PEAD/heparin）、多酚、核苷酸等材料的设计原则、驱动力（静电/疏水/氢键相互作用）及功能化策略（如酶/磁响应触发），同时展望了其在组织再生、胞质递送和干细胞治疗等领域的突破性应用。
智能凝聚微滴：仿生设计、材料创新与生物医学应用
引言
液-液相分离（LLPS）作为调控细胞内生物分子凝聚的普遍现象，为设计仿生药物递送系统提供了新范式。凝聚微滴（coacervate）作为动态无膜液滴，兼具原始细胞行为和现代细胞器功能，其通过多价相互作用（静电、π-π堆积、疏水力）自发形成，能选择性富集治疗性 cargo，浓度可达本体溶液的数百倍。
凝聚类型与驱动力
凝聚分为三类： segregative（如PEG/葡聚糖因互斥分离）、associative（如带相反电荷聚电解质通过静电作用形成复合凝聚）和simple（单一溶质因溶解度降低引发）。驱动力包括静电、疏水、氢键及金属配位作用，其中精氨酸的胍基与尿嘧啶的阳离子-π相互作用对RNA凝聚至关重要。温度、pH和离子强度显著影响相行为，如盐浓度增加会屏蔽电荷，抑制凝聚形成。
材料创新
- 多糖类：透明质酸（HA）/壳聚糖通过静电复合形成pH敏感凝聚；肝素与PEAD（聚乙二醇精氨酸天冬氨酸甘油酯）的凝聚可实现生长因子（如FGF-2）的持续释放。
- 多酚类：单宁酸（TA）-聚乙二醇（PEG）凝聚通过氢键形成水下强黏附（1.1 MPa），用于止血；表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）与酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）自组装成纳米凝聚（AE-NPs），加速糖尿病伤口愈合。
- 合成聚合物：含邻苯二酚的PEG共聚物在溶剂置换后形成核壳纳米颗粒凝聚，肠道黏附时间超24小时。
- 核苷酸/肽类：聚尿苷酸（poly U）与精氨酸富集肽的凝聚可逆响应温度变化；重组贻贝黏附蛋白（MAP）与HA的凝聚模拟天然细胞外基质，用于干细胞递送。
递送系统多样性
- 纳米颗粒：磁性凝聚（MAWI）通过二硫键断裂实现谷胱甘肽触发靶向释药，在γ射线辐照下仍保护蛋白质/RNA完整性。
- 多室凝聚：锰-多磷酸盐（poly P-Mn）外层清除活性氧（ROS），内层肽凝聚保护生物分子，辐射抗性达1 kGy。
- 膜包被凝聚：脂质双层包裹精子素/poly U凝聚，稳定性提升4周；人工祖细胞通过PEG化磷脂膜封装ε-聚赖氨酸/DNA凝聚，实现低免疫原性基因递送。
生物医学应用
- 蛋白质递送：肝素/PEAD凝聚延长BMP-2活性至28天，修复大鼠颅骨缺损；CMCS自凝聚保护乳铁蛋白（LF）在消化液中活性>80%。
- 核酸递送：HBpep-SR肽凝聚通过胆固醇介导的脂筏途径实现mRNA胞质递送（转染效率94.8%），且抗RNase降解。
- 益生菌递送：Pluronic F68-TA凝聚包覆的“超级肠道微生物”（SGM）抵抗胃酸/胆盐，并清除炎症性ROS，缓解结肠炎。
- 干细胞治疗：MAP-HA凝聚封装脂肪干细胞（ASCs），存活率>85%，促进血管生成；多孔凝聚水凝胶（MPH）支持胚胎干细胞3D球状生长，上调SOX9和胶原II表达。
挑战与对策
- 不稳定性：脂质包被或动态共价交联（如硫醇-烯点击反应）可增强凝聚稳定性。
- 免疫原性：PEG化或仿生膜伪装（如细胞膜囊泡）降低免疫识别风险。
- 规模化生产：喷雾干燥较冻干更能保持益生菌活性（存活率提高1.8倍），但需开发新型仿生冻干保护剂。
未来展望
下一代凝聚将聚焦多室合成生物学（如区室化代谢反应）和自适应个性化治疗（如肿瘤微环境响应释药），结合机器学习预测相行为，推动再生医学与靶向治疗的革新。
