综述：揭示TGF-β/Smad信号通路在肾癌进展中的作用：预后与治疗新见解

这篇综述系统阐述了TGF-β/Smad信号通路在肾细胞癌（RCC）中的双重调控机制，重点探讨其作为预后生物标志物和靶向治疗靶点的潜力。文章整合了85篇文献，揭示了TGF-β通过经典（Smad依赖）和非经典（Smad非依赖）通路调控肿瘤微环境、上皮-间质转化（EMT）及免疫逃逸的分子机制，并评述了Galunisertib、Fresolimumab等靶向药物的临床转化前景。

　　

Abstract
全球约2-3%的新发癌症为肾细胞癌（RCC），其发病率正以每年2%的速度增长。尽管早期诊断率提高，但20-40%的局限性RCC患者在术后3年内出现复发或转移。传统放化疗对RCC疗效有限，而靶向治疗面临耐药性问题。本文聚焦转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路在RCC中的调控作用，探讨其作为预后预测工具和治疗靶点的潜力。

Introduction
RCC是成人肾脏最常见的实体肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的90%以上，其中透明细胞肾癌（ccRCC）占比达75%。ccRCC具有高转移倾向，5年生存率仅44-69%，显著低于乳头状瘤（82-92%）和嫌色细胞瘤（78-92%）。VHL/HIF通路是ccRCC最明确的致病机制，90%病例存在VHL基因突变，导致HIF-α积累并激活VEGF、PDGF等促血管生成因子。

手术切除是局限性RCC的主要治疗手段，但约30%患者术后出现转移。靶向药物如VEGFR抑制剂（舒尼替尼、卡博替尼）和免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）虽改善晚期患者生存，但耐药性和毒性问题突出。近年研究发现，TGF-β通路通过Smad依赖和非依赖机制（如PI3K-Akt、MAPK）参与RCC进展，其双重角色——早期抑癌与晚期促转移——成为研究热点。

TGF-β/Smad信号通路的分子机制
TGF-β超家族包括TGF-β1/2/3、BMPs、Activins等亚型，其中TGF-β1在肿瘤中表达最显著。经典通路中，TGF-β配体与II型受体（TGFβ-RII）结合后磷酸化I型受体（ALK5），进而激活R-Smads（Smad2/3）并与Co-Smad4形成转录复合物。负调控蛋白Smad7通过招募泛素连接酶Smurf1/2促进受体降解，形成反馈抑制。

在RCC中，TGF-β通路异常激活可诱导EMT标志物（如N-钙黏蛋白）表达，促进肿瘤细胞迁移。临床前研究表明，靶向TGFβ-RI的小分子抑制剂（如Galunisertib）能阻断Smad2/3磷酸化，抑制转移灶形成。双功能融合蛋白Bintrafusp alfa（抗PD-L1/TGF-β陷阱）在III期试验中显示出协同抗肿瘤效应。

治疗转化与挑战
靶向TGF-β的药物开发面临其功能复杂性的挑战：在正常组织中需保留其抑癌作用，而在肿瘤微环境中需阻断其免疫抑制功能。目前策略包括：

1. 亚型选择性中和抗体（如AVID200靶向TGF-β1/3）
2. 联合免疫治疗（如SRK-181联合PD-1抑制剂）
3. 基于生物标志物的患者分层（如Smad4突变状态预测疗效）

Conclusions and future directions
TGF-β/Smad通路是RCC治疗的重要靶点，但其时空特异性调控仍需深入探索。未来研究应整合多组学数据，开发特异性更高的通路抑制剂，并建立动态监测体系以评估治疗响应。