TAp73α通过PPI介导的HDAC2/REST-GABBR2轴去抑制机制驱动癌症转移

本研究揭示了p53同源蛋白TAp73α在黑色素瘤转移中的关键作用。研究人员通过多组学技术发现，TAp73α通过直接结合HDAC2并解离HDAC2/REST抑制复合物，异常激活神经元受体GABBR2的表达，从而促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤侵袭性。这一发现不仅重新定义了p73在癌症中的双重功能，还为黑色素瘤治疗提供了新靶点。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌，其转移是患者死亡的主要原因，但分子机制尚未完全阐明。近年来，神经系统与肿瘤微环境（TME）的交互作用成为研究热点，尤其是γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质通过受体信号调控肿瘤进展的现象备受关注。然而，这一过程中关键转录调控因子的作用仍不明确。

德国研究团队在《Cancer Letters》发表的研究中，首次揭示了转录因子TAp73α通过非经典机制驱动黑色素瘤转移的分子通路。该研究结合转录组学、蛋白质组学、染色质互作分析和3D建模技术，发现TAp73α通过蛋白互作（PPI）直接结合组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2），破坏其与转录抑制因子REST形成的复合物，从而解除对神经元受体GABBR2的抑制。这种异常激活导致上皮-间质转化（EMT）标志物上调，显著增强肿瘤细胞的侵袭和增殖能力，并与患者不良预后相关。

关键技术包括：1）使用SK-Mel-29等黑色素瘤细胞系进行腺病毒介导的基因表达调控；2）Affymetrix Clariom D芯片转录组分析；3）质谱法鉴定蛋白互作网络；4）染色质免疫共沉淀（ChIP）验证DNA结合特性；5）临床样本关联分析。

【研究结果】

1. TAp73α的转录组特征富集癌症标志通路
   转录组分析显示，TAp73α过表达导致差异基因数量是致癌异构体DNp73β的4倍以上，显著富集于p53通路和EMT相关基因。

2. TAp73α-HDAC2互作解离抑制复合物
   质谱和共免疫沉淀证实TAp73α通过其SAM结构域与HDAC2结合，破坏HDAC2/REST复合物的稳定性，解除对GABBR2启动子的抑制。

3. GABBR2激活驱动转移表型
   功能实验表明，GABBR2上调促进β-catenin稳定和CXCL5分泌，增强细胞迁移能力；小鼠模型显示TAp73α高表达组肺转移灶增加3倍。

4. 临床相关性验证
   TCGA数据分析证实TAp73α-GABBR2轴与黑色素瘤患者总生存期缩短显著相关（HR=2.1, p<0.01）。

【结论与意义】
该研究突破性地揭示了TAp73α通过PPI介导的表观遗传重编程机制：其与HDAC2的结合不仅解除了神经元基因的抑制，还重新定义了p73家族在癌症中的双重角色——既保留p53样抑癌功能，又获得通过非经典途径驱动转移的能力。发现的TAp73α-HDAC2/REST-GABBR2轴为理解神经系统与肿瘤互作提供了新范式，并为开发针对转移性黑色素瘤的联合疗法（如HDAC2抑制剂与GABA_B
受体拮抗剂）奠定理论基础。研究还提示，TAp73α的SAM结构域可能成为干预PPI网络的药物设计靶点。