CRABP2通过TGF-β/Smad介导的EMT信号通路和侵袭伪足形成促进结直肠癌腹膜转移的机制研究

本研究聚焦结直肠癌(CRC)腹膜转移(PM)诊断难、预后差的核心问题，通过整合生物信息学分析与功能实验，首次揭示CRABP2通过调控TGF-β/Smad介导的上皮-间质转化(EMT)信号通路和侵袭伪足形成驱动PM的关键机制。研究发现CRABP2高表达与CRC不良预后显著相关，单细胞测序证实其通过CDH1信号增强上皮细胞与间皮细胞互作，为PM的早期诊断和靶向治疗提供新策略。

　　

腹膜转移是结直肠癌患者最凶险的"隐形杀手"，相比肝肺转移更难通过常规影像学早期发现，且对现有治疗手段响应率极低。尽管近年来细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗有所突破，但患者5年生存率仍不足20%。这种治疗困境的背后，是肿瘤细胞通过神秘生物学行为突破腹膜屏障的机制尚未阐明——它们如何像"分子钻头"般降解基底膜？又是哪些基因在操控这场致命转移？

来自首都医科大学附属北京友谊医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表突破性研究，首次揭示CRABP2作为核心驱动因子，通过双重机制促进结直肠癌腹膜转移：一方面激活TGF-β/Smad信号通路诱发上皮-间质转化(EMT)，使肿瘤细胞获得迁移能力；另一方面诱导侵袭伪足(invadopodia)形成，分泌MMP₁₄
等蛋白酶降解细胞外基质。该发现不仅为腹膜转移提供新型诊断标志物，更开辟了靶向CRABP2的治疗新途径。

研究团队采用多组学联合作战策略：从GEO数据库获取原发性CRC与腹膜转移样本的单细胞转录组数据(GSE183916)，通过Seurat进行质控和标准化；结合差异表达基因分析(GSE161097/GSE23878)筛选关键靶点；利用Transwell和小鼠模型验证CRABP2促转移功能；通过免疫共沉淀揭示TGF-β/Smad通路互作机制；最后采用CellChat算法解析CRABP2^high
上皮细胞与间皮细胞的CDH1信号网络。

【CRABP2作为PM相关DEG促进CRC细胞突起形成】
生物信息学交叉分析发现，在1,258个差异基因中，仅CRABP2同时满足腹膜转移差异表达、肿瘤转移相关和伪足形成相关三大特征。体外实验证实CRABP2过表达使肿瘤细胞产生更多膜突起，侵袭能力提升3.2倍。

【CRABP2通过EMT和侵袭伪足驱动转移】
机制研究表明，CRABP2激活TGF-β/Smad3磷酸化，诱导E-cadherin下调、N-cadherin上调的典型EMT进程。同时促进F-actin聚合形成侵袭伪足，伴随MMP₂
/MMP₉
分泌增加，这解释了为何高CRABP2组患者腹膜转移发生率高达78.3%。

【单细胞通讯揭示转移微环境】
scRNA-seq发现CRABP2^high
上皮细胞通过CDH1-E-cadherin信号与腹膜间皮细胞建立特异性互作，这种"肿瘤-间皮对话"为转移灶形成创造有利微环境。

该研究首次系统阐明CRABP2在腹膜转移中的"双刃剑"作用：既是EMT的分子开关，又是侵袭伪足的构造师。临床意义在于：①CRABP2表达水平可预测腹膜转移风险（AUC=0.86）；②药物筛选发现拓扑替康等5种化合物对CRABP2^high
细胞敏感；③为开发阻断肿瘤-间皮互作的靶向疗法提供理论依据。尽管仍需扩大临床样本验证，这项研究无疑为攻克"癌中之王"的腹膜转移难题点亮了新曙光。