调节性TCRαβ+ 双阴性T细胞通过抑制γδ T细胞缓解结肠炎的机制研究

本研究针对炎症性肠病(IBD)中免疫耐受失衡问题，通过单细胞RNA测序和过继转移技术，揭示调节性TCRαβ+ 双阴性T(DNT)细胞通过E-cadherin/NKG2D通路抑制CD103+ γδ T细胞的作用机制，证实DNT细胞移植可缓解结肠炎且不引发移植物抗宿主病，为IBD治疗提供新策略。

　　

肠道作为人体最大的免疫器官，其微环境平衡的维持一直是医学研究的重点。炎症性肠病(IBD)的发病机制复杂，涉及多种免疫细胞的异常激活，其中γδ T细胞的过度活化被认为是导致肠道炎症的关键因素。尽管现有生物制剂取得一定疗效，但仍有部分患者面临治疗无效或副作用等问题。在此背景下，探索新型免疫调节细胞疗法成为研究热点。

研究人员发现，一类特殊的调节性TCRαβ⁺
双阴性T细胞(DNT，即CD4^-
CD8^-
T细胞)在维持多器官稳态中发挥重要作用，但其在结肠炎中的具体调控机制尚不明确。为解答这一问题，研究团队通过单细胞RNA测序技术绘制DNT细胞的分子特征图谱，并采用过继转移实验构建结肠炎小鼠模型，结合流式细胞术和分子互作分析，系统探究了DNT细胞对γδ T细胞的调控作用及分子机制。

Abstract
Background and Aims
研究指出IBD的发病与多种因素触发的免疫激活失调相关。肠道局部免疫耐受的维持是缓解肠炎最有效的策略。虽然已知DNT细胞在器官稳态中起关键作用，但其在结肠炎中的具体功能尚未阐明。

Methods
采用单细胞RNA测序解析DNT细胞特征，通过过继转移实验评估其对结肠炎的治疗效果。

Results
研究发现：1) 在结肠炎小鼠中，结肠固有层和上皮内DNT细胞比例显著高于肠系膜淋巴结；2) DNT过继转移可缓解结肠炎症状；3) E-cadherin介导DNT与CD103⁺
γδ T细胞互作，协同NKG2D增强DNT对γδ T细胞的细胞毒性；4) 异体DNT移植不诱发移植物抗宿主病(GVHD)。

Conclusions
调节性DNT细胞通过抑制CD103⁺
γδ T细胞反应缓解结肠炎症，其过继转移为IBD治疗提供新思路。该成果发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》。

技术方法概要
研究采用单细胞RNA测序分析na?ve小鼠和结肠炎模型的DNT细胞转录组特征；通过过继转移将DNT细胞输入DSS诱导的结肠炎模型；利用流式细胞术检测细胞亚群比例；采用阻断实验验证E-cadherin/NKG2D通路功能。

研究结果解析

1. DNT细胞的分布特征：基线状态下，DNT在结肠固有层和上皮层的CD3⁺
   TCRβ⁺
   NK1.1^-
   群体中占比显著高于肠系膜淋巴结，结肠炎时进一步增加。
2. 治疗效应验证：过继转移实验证实DNT细胞能显著改善结肠炎临床症状和组织病理损伤。
3. 分子机制：E-cadherin促进DNT与CD103⁺
   γδ T细胞物理接触，NKG2D增强其对γδ T细胞的杀伤能力，形成"双信号"调控模式。
4. 安全性评估：异源DNT移植未引发GVHD，提示临床转化潜力。

结论与意义
该研究首次阐明DNT细胞通过E-cadherin/NKG2D依赖性机制抑制γδ T细胞过度活化，从而缓解结肠炎。其创新性体现在：1) 发现DNT在肠道的特异性分布规律；2) 揭示新型免疫检查点通路；3) 证实异体移植安全性。为开发基于DNT细胞的IBD精准治疗策略奠定理论基础，同时为其他自身免疫性疾病治疗提供借鉴。