综述：转录适应：mRNA衰变与遗传补偿的交汇点

这篇综述深入探讨了无义介导的mRNA衰变（NMD）在触发转录适应（TA）中的新机制，揭示了mRNA衰变片段通过调控同源基因表达实现遗传补偿的分子通路，为人类遗传疾病中基因型-表型关联提供了全新视角。

　　

转录适应可导致遗传补偿
无义介导的mRNA衰变（NMD）不仅是清除缺陷转录本的质检机制，还能通过转录适应（TA）触发遗传补偿。斑马鱼模型中，内皮细胞外基质基因egfl7
的移码突变虽不引起表型缺陷，但其mRNA衰变会上调功能同源基因（如emi3a
等），这种补偿不依赖蛋白功能缺失，而是由NMD途径介导。当UPF1等NMD核心蛋白被敲除时，TA效应消失，证实mRNA衰变是TA的核心触发因素。

mRNA衰变是转录适应响应的必要条件
CRISPR/Cas13d切割Actg1
mRNA或自剪切锤头核酶插入内含子均可诱导同源基因Actg2
上调，证明mRNA断裂本身（而非基因组损伤）驱动TA。NMD通过识别提前终止密码子（PTC）和异常3′非翻译区（3′ UTR）结构靶向降解mRNA，其片段可能被RNA结合蛋白（RBP）护送回核内，与适应基因座的反义RNA或顺式调控元件（如act-3
基因启动子区25nt序列）相互作用，解除转录抑制。

低相似性RNA片段可诱导适应基因表达
线虫研究中，仅60%序列相似性的act-5
mRNA片段即可激活act-3
表达，提示TA靶基因范围可能远超预期。这些片段可能通过干扰抑制蛋白结合或募集组蛋白修饰复合物（如COMPASS复合物产生H3K4me3标记）激活转录。染色质重塑虽在部分TA模型中出现，但Cas13d诱导的TA无需此过程，暗示存在多机制并行。

转录适应可跨代遗传
斑马鱼和线虫中，TA效应能分别延续2代和9代。野生型后代注射TA个体的生殖细胞总RNA即可重现适应基因上调，提示RNA片段可能是表观遗传载体。这种跨代补偿为遗传疾病的长期干预提供了新思路。

转录适应揭示人类疾病的基因型-表型关联
临床数据中，无义突变比错义突变表型温和的现象可能源于TA。例如：

• HNRNPH2
  无义突变小鼠上调Hnrnph1
  而避免神经缺陷，但错义突变鼠无此补偿；
• 杜氏肌营养不良（DMD）患者中DMD
  mRNA衰变触发UTRN
  上调，缓解症状；
• 肌动蛋白ACTA1
  突变患者通过上调心脏α-肌动蛋白ACTC1
  减轻肌病。

天然存在的转录适应：可变剪接与NMD耦合
人类约15%可变剪接异构体含NMD敏感型"毒外显子"，其纳入可自然触发TA。例如：

• 含毒外显子的FLNA
  mRNA降解可能上调FLNB
  ；
• 钠通道基因SCN1A
  的毒外显子激活后，可能通过TA上调SCN3A
  代偿癫痫相关功能缺失。

诱导转录适应的工具
多种技术可定向激活TA：

1. CRISPR-Cas9引入PTC诱导NMD；
2. Cas13d直接切割mRNA；
3. 反义寡核苷酸（ASO）调控毒外显子剪接；
4. 自剪切核酶引发pre-mRNA断裂；
5. 移除终止密码子激活非终止衰变（NSD）。这些工具为利用TA治疗遗传病提供了精准操控手段。

该领域尚存关键问题：染色质重塑是否为TA必需步骤？蛋白合成是否参与TA后续响应？解答这些问题将推动TA从机制研究向临床转化迈进。