综述：癌症患者药物-药物相互作用评估的临床相关性及方法学路径：意大利医学肿瘤学协会（AIOM）与意大利药理学学会（SIF）的立场声明

这篇综述由意大利权威学术机构联合撰写，系统阐述了癌症患者药物-药物相互作用（DDI）的临床挑战与管理策略，涵盖药代动力学（PK）与药效学（PD）机制，强调多学科协作、治疗药物监测（TDM）和个体化治疗在优化抗癌疗效与安全性中的核心作用。

　　

背景
癌症患者的综合治疗常伴随多种药物联用，药物-药物相互作用（DDI）成为临床重大挑战。约90%老年患者每日服用超过5种药物，而抗癌药物与支持治疗药物（如止吐药、抗癫痫药）的联用进一步增加DDI风险。DDI可通过药代动力学（PK）机制（影响吸收、分布、代谢或排泄）或药效学（PD）机制（改变靶点结合或毒性叠加）发生，导致疗效降低、不良反应加重甚至死亡。

方法
DDI管理需整合肿瘤学家与药理学家协作，关键因素包括药物特性、患者临床/遗传特征及用药时机。患者依从性与不良反应早期报告同样重要。本文提出结构化评估框架，涵盖PK/PD相互作用识别、高风险组合筛查、治疗药物监测（TDM）和药物基因组学应用，特别针对QT间期延长、CYP3A4介导代谢和P-糖蛋白（P-gp）转运问题提出具体建议。

药代动力学（PK）DDI
吸收阶段
胃pH值变化显著影响口服抗癌药（如酪氨酸激酶抑制剂TKIs）的生物利用度。质子泵抑制剂（PPIs）可使帕博西尼等药物吸收降低50%，需间隔给药。金属离子（如铁剂）与四环素类形成不溶性复合物，类似问题见于卡博替尼等靶向药。食物可改变药物吸收，如阿比特龙与高脂餐同服时血药浓度提升5-10倍。

代谢与转运
细胞色素P450（CYP）酶系（尤其是CYP3A4）介导70%-80%的I相代谢。强效抑制剂（如酮康唑）可使瑞博西利血药浓度升高3倍，需剂量调整；而诱导剂（如利福平）可能降低达沙替尼暴露量。转运蛋白（如P-gp、BCRP）的抑制/诱导同样影响药物分布，如维拉帕米可增加P-gp底物（如伊马替尼）的系统暴露。

排泄干扰
肾小管转运竞争是典型机制，如非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制甲氨蝶呤排泄，增加骨髓毒性风险。顺铂引起的肾毒性可延缓多种药物清除，老年患者需特别监测。

药效学（PD）DDI
PD相互作用包括协同（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗增强抗肿瘤效果）、相加（氯吡格雷与伊布替尼增加出血风险）或拮抗（抗生素破坏瑞戈非尼肠肝循环）。QT间期延长是重点监测方向，瑞博西利、奥希替尼等抗癌药与止吐药（昂丹司琼）联用可能诱发尖端扭转型室速（TdP）。免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效可能被质子泵抑制剂（PPIs）或抗生素削弱，这与肠道菌群改变相关。

关键评估参数
治疗指数（TI）
窄TI药物（如甲氨蝶呤）更易发生临床相关DDI。抗癌药因治疗窗窄常被特殊考量，但辅助治疗阶段需更严格安全标准。

基因与生理因素
CYP2D6、UGT1A1等基因多态性显著影响药物代谢。老年患者肝肾功能减退、性别差异（女性CYP3A4活性低20%）及药物诱导的"表型转换"（如强抑制剂使快代谢者转为慢代谢表型）均需纳入评估。

管理策略
治疗药物监测（TDM）
适用于窄TI药物（如伊立替康），通过监测血药浓度调整剂量。CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑）与敏感药物联用时，TDM可预防毒性。

多学科协作
AIOM-SIF建议建立包含药理专家的团队，定期审查用药方案。电子系统预警需结合临床判断，避免"警报疲劳"。未来人工智能（AI）可能整合年龄、基因等变量优化预测。

结论
DDI管理需贯穿癌症治疗全程。通过标准化评估流程（如DIPS量表）、个体化干预和跨学科合作，可平衡疗效与安全性。意大利指南特别强调：避免CYP3A4调节剂与TKIs联用、QT间期药物组合需心电监测、P-gp底物联用时应考虑TDM。这些措施将显著降低4%的癌症治疗相关死亡中DDI的贡献。