鳞状细胞癌原发灶不明(SCCUP)的基因组特征研究：揭示靶向治疗与免疫治疗新机遇

本研究针对鳞状细胞癌原发灶不明(SCCUP)这一临床难题，通过全面基因组分析(CGP)揭示了443例患者的分子特征。研究发现SCCUP存在高频TP53(62.5%)、PIK3CA(27.3%)等基因变异，33.9%患者呈现高肿瘤突变负荷(TMB≥10)，为免疫检查点抑制剂治疗提供依据。该研究填补了SCCUP分子特征空白，为精准医疗策略制定奠定基础。

　　

在肿瘤诊疗领域，原发灶不明癌(CUP)始终是临床医生面临的重大挑战。这类占所有恶性肿瘤2%-5%的"神秘杀手"，即使经过全面检查仍无法确定原发部位，其中鳞状细胞癌亚型(SCCUP)约占5%-15%。传统化疗对这类患者效果有限，中位生存期仅约3个月，1年生存率低至20%。更令人沮丧的是，针对非鳞状CUP有效的分子引导治疗(MGT)策略，在SCCUP中的适用性仍属未知——这正是本研究要解决的核心问题。

为揭开SCCUP的分子面纱，研究人员从FoundationCORE?数据库中筛选出443例经严格确认的SCCUP病例。采用FoundationOne? CDx(F1CDx)检测平台进行综合基因组分析，覆盖324个癌症相关基因。通过单核苷酸多态性(SNP)分析推断基因组祖先，并运用HRDsig算法评估同源重组缺陷(HRD)状态。研究还检测了微卫星不稳定性(MSI)、肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达等免疫治疗相关标志物。

研究结果部分首先展示了患者特征。病例主要来源于淋巴结(41.1%)、肝脏(15.6%)等部位，中位年龄66岁。基因组分析显示平均每例肿瘤携带6.5个基因组变异(GA)，其中TP53(62.5%)、CDKN2A(37.0%)和PIK3CA(27.3%)变异频率最高。值得注意的是，27.3%病例存在PIK3CA变异，显著高于非鳞状CUP的报告数据，提示PI3K/AKT通路抑制剂可能对该人群特别有效。

在免疫治疗标志物方面，研究发现33.9%病例TMB≥10突变/Mb，2.0%为微卫星高度不稳定(MSI-H)。PD-L1检测显示39.2%病例呈低表达(TPS 1%-49%)，29.9%为高表达(TPS≥50%)。这些数据表明SCCUP可能对免疫检查点抑制剂治疗特别敏感，为临床决策提供了重要依据。

研究特别关注了不同转移部位的分子特征差异。肝脏转移病例呈现独特特征：平均GA数量较少(5.10 vs 6.71)，TMB显著降低(平均4.1 vs 14.1)，KRAS变异率有升高趋势(21.7% vs 8.3%)。相反，腹股沟/盆腔/腹膜后淋巴结转移病例中，HPV感染率(54.6%)和APOBEC特征(21.6%)显著增高，且女性比例更高(63.9%)。这些发现为推测原发灶位置提供了分子线索。

在靶向治疗机会方面，研究识别出多个潜在治疗靶点：13.1%病例存在MTAP缺失，可能对PRMT5抑制剂敏感；4.8%显示HRD特征，提示可能受益于PARP抑制剂；10.4%携带KRAS变异，虽然目前缺乏针对SCCUP的靶向药物，但为未来药物开发指明方向。此外，通过基因组特征分析还推测出部分病例可能原发灶：8.4%具有紫外线(UV)损伤特征提示皮肤来源，23.3%检测到HPV感染提示头颈部或肛门生殖器来源。

讨论部分强调，这是首个专门针对SCCUP的大规模基因组研究。与既往包含少量SCCUP的CUP研究相比，本研究揭示了该亚型独特的分子特征：更高的PIK3CA变异率、更丰富的免疫治疗生物标志物，但缺乏非鳞状CUP中常见的BRAF V600E等靶点。这些发现解释了为何CUPISCO试验中针对非鳞状CUP的靶向策略可能不适用于SCCUP患者，凸显了开展专门针对SCCUP的临床试验的必要性。

该研究的临床意义主要体现在三方面：首先，证实CGP可识别SCCUP中的可操作变异，为精准治疗提供依据；其次，发现SCCUP具有较高的免疫治疗生物标志物阳性率，支持免疫检查点抑制剂在该人群中的应用探索；最后，通过分子特征为推测原发灶提供线索，可能指导更针对性的局部治疗。尽管存在缺乏治疗随访数据等局限，这项发表在《ESMO Open》的研究无疑为改善SCCUP这一难治性疾病的管理策略迈出了关键一步。