KRAS变异与胆道癌患者生存及治疗结局的关联性研究：基于日本大规模基因组数据库的分析

本研究针对胆道癌(BTC)治疗选择有限且预后差的临床难题，通过分析日本癌症基因组数据库(C-CAT)中7773例患者的基因组和临床数据，首次系统揭示了KRAS变异(尤其是G12D/G12V/Q61H)在不同BTC亚型中的分布特征及其对生存预后和化疗/免疫治疗疗效的显著影响。研究发现KRAS突变总体频率达23.4%，其中G12D在肝内胆管癌(IHC)占比最高(41.5%)；携带KRAS突变的患者总生存期(OS)显著缩短，且G12D变异对含吉西他滨/顺铂/度伐利尤单抗(GCD)等一线方案疗效具有独立预测价值。该研究为BTC精准治疗提供了重要分子标志物，并为开发KRAS靶向疗法提供了理论依据。

　　

胆道癌(BTC)作为高度侵袭性恶性肿瘤，包含肝内胆管癌(IHC)、肝外胆管癌(EHC)和胆囊癌(GB)三种亚型，其5年生存率不足20%，多数患者确诊时已失去手术机会。尽管吉西他滨联合顺铂(GC)方案是标准一线治疗，但疗效有限，近年联合免疫检查点抑制剂(如度伐利尤单抗)的GCD方案虽显现优势，仍需寻找预测疗效的生物标志物。KRAS作为RAS/MAPK信号通路关键调控因子，其突变可导致持续通路激活，但不同KRAS变异对BTC患者预后及治疗反应的影响尚不明确。

为解决这一科学问题，来自Keio University等机构的研究团队利用日本癌症基因组与先进治疗中心(C-CAT)数据库，对7773例接受全面基因组测序(CGP)的BTC患者开展回顾性队列研究。通过整合临床数据和基因组特征，系统分析了KRAS变异谱与患者生存结局及治疗反应的关系，相关成果发表于《ESMO Open》。

研究采用多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1) 从C-CAT数据库获取7773例BTC患者的临床基因组数据；2) 使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析总生存期(OS)；3) 通过OncoPrint可视化展示基因共变异模式；4) 统计方法采用R 4.3.3和SPSS 29.0.2软件。

【频率分析】
研究首次揭示日本BTC人群中KRAS突变率达23.4%，显著高于既往报道。亚型分析显示IHC(24.9%)和EHC(32.2%)突变率明显高于GB(9.4%)。G12D是最常见变异，在IHC、EHC和GB中分别占41.5%、35.9%和29.8%。

【生存预后】
KRAS突变患者OS显著缩短：不可切除BTC中位OS从野生型的20.2个月降至突变型的14.6个月(P<0.0001)。亚型分析显示G12D/G12V/Q61H变异对IHC患者预后影响最显著，其中Q61H携带者中位OS仅12.6个月。多因素分析证实G12D(HR=1.83)和Q61H(HR=2.03)是IHC独立不良预后因素。

【治疗反应】
在含GC、GCD和GCS的一线治疗方案中，KRAS突变患者疗效均显著较差。特别值得注意的是，GCD方案对G12D突变患者效果最差(中位OS仅11.3个月)，提示KRAS变异可能影响免疫治疗效果。多因素分析显示G12D对所有方案均有预测价值(GC:HR=1.97; GCD:HR=2.43)。

【基因组特征】
OncoPrint分析显示KRAS突变与IDH1突变、FGFR2融合等可靶向变异互斥存在，表明KRAS突变可能定义独特的BTC分子亚型。

该研究首次基于大规模亚洲人群数据，系统阐明KRAS变异对BTC预后和治疗的显著影响。特别重要的是发现G12D变异对含免疫治疗的GCD方案疗效具有强预测作用，这为临床决策提供了重要依据。研究结果支持将KRAS检测纳入BTC常规分子分型，并为开发针对G12D等变异的靶向药物提供了理论支撑。随着MRTX1133等KRAS G12D抑制剂的研发进展，该研究为BTC精准治疗开辟了新方向。

研究局限性包括回顾性设计、部分数据缺失等，但通过严格的多因素分析和亚组分层，确保了结论的可靠性。未来需要前瞻性研究验证KRAS变异对免疫治疗的预测价值，并探索KRAS抑制剂联合治疗方案在BTC中的应用潜力。