新型O-葡萄糖苷衍生物E9的设计合成及其抗心力衰竭作用机制研究

本研究针对SGLT2抑制剂治疗心力衰竭(HF)存在的体重减轻和正常血糖性糖尿病酮症酸中毒等副作用，设计合成了一系列含氮杂环的O-葡萄糖苷衍生物。其中化合物E9展现出显著的心肌保护作用：通过增强SGLT2/NHE1/SOD抑制活性、提升受损心肌细胞ATP水平、抑制Ang II诱导的心肌纤维化，并在TAC诱导的HF小鼠模型中改善心功能、提高生存率。该研究为开发新型抗HF药物提供了候选化合物。

　　

心力衰竭(HF)被称为"心血管疾病的最后战场"，随着人口老龄化加剧，全球患者已超过6400万。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂如恩格列净能改善HF预后，但其引发的体重下降和罕见但致命的正常血糖性酮症酸中毒等副作用限制了临床应用。更棘手的是，对射血分数保留型心衰(HFpEF)的治疗仍缺乏有效药物，这促使科学家寻求既能保留SGLT2抑制优势，又能规避副作用的新型化合物。

来自黑龙江省自然科学基金资助的研究团队另辟蹊径，将目光投向天然O-葡萄糖苷——这类物质已被证实可通过调节氧化应激发挥心脏保护作用。研究人员创新性地在保留SGLT2抑制剂葡萄糖片段药效团的基础上，引入含氮杂环结构，使氮原子能与NHE1蛋白的TRP-386氨基酸残基形成氢键，从而同步增强对SGLT2和NHE1的双重抑制作用。这项突破性成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。

研究采用分子对接指导的理性药物设计，通过Transverse Aortic Constriction(TAC)手术构建HF小鼠模型，结合心肌细胞损伤模型评估结构活性关系(SAR)，并运用蛋白质印迹、ELISA等技术检测生物标志物。

【Rational compounds design】
通过分子对接发现，保留天然产物根皮苷的葡萄糖片段(A部分)并修饰B部分，设计出含不同碳链、杂原子环的衍生物。其中E9的氮杂环能与NHE1的TRP-386形成稳定氢键，这解释了其双靶点抑制优势。

【Discussion】
在TAC模型中，E9治疗组小鼠生存率提升37.5%，左室射血分数(LVEF)改善21%。机制上：1) 抑制SGLT2/NHE1/SOD三重靶点，使受损心肌ATP水平恢复至正常组92%；2) 下调自噬受体P62表达，促进线粒体自噬；3) 抑制Ang II诱导的胶原沉积，心肌纤维化面积减少68%。

【General procedure】
合成路线采用"片段拼接"策略，关键步骤包括3-溴吡唑的糖苷化反应和后续结构修饰，经HPLC验证纯度＞98%，为后续活性评价奠定基础。

这项研究首次揭示O-葡萄糖苷衍生物通过"三重靶点协同作用"抗HF的机制：SGLT2抑制改善糖代谢，NHE1抑制减轻心肌纤维化，而SOD激活缓解氧化应激。特别值得注意的是，E9对HFpEF相关指标如左室舒张末压的改善效果优于临床常用药，且未观察到体重减轻等副作用。研究者提出的"氮杂环氢键增强靶点亲和力"设计策略，为开发新一代抗HF药物提供了重要范式。