基于开源OSP套件的新型生理药代动力学-生物药剂学建模(PBBM)框架开发：维利西呱体外模型研究

本研究针对低溶解度药物开发中动物实验依赖度高、预测准确性不足的问题，通过开源OSP软件套件构建新型PBBM框架，整合溶解度工具箱与改进的MoBi?溶出模型，成功应用于sGC刺激剂维利西呱(Vericiguat)的体外建模。该工作实现了pH-胆汁盐介导溶解度(Saq /Sbr )的精准预测和制剂特异性溶出动力学描述，为替代动物实验、指导制剂优化和生物等效性评估提供开源工具。

　　

慢性心力衰竭治疗药物开发面临重大挑战：约40%的候选药物因口服生物利用度不足而失败，其中低溶解度高渗透性(BCS II类)化合物尤为突出。传统动物实验存在伦理争议且与人体相关性有限，而商业建模软件的高昂成本阻碍了技术普及。维利西呱作为首个可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，其临床疗效受食物效应和胃pH变化显著影响，亟需建立可预测的体外-体内关联模型。

为解决这些问题，国际研究团队基于开源系统药理学(OSP)套件开发了新型生理药代动力学-生物药剂学建模(PBBM)框架。研究首先通过R-Shiny构建OSP溶解度工具箱，采用改进的Noyes-Whitney方程建立溶出模型，并整合流体力学参数计算扩散层厚度(h_u
/h_b
)。应用该框架对维利西呱三种API批次和四种片剂规格(1.25-10mg)进行系统建模，最终在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究成果。

关键技术包括：1)基于Henderson-Hasselbalch方程和胆汁盐亲和力(K_m:w
)的溶解度预测模型；2)考虑胶束结合API扩散系数(D_b
)的改进溶出方程；3)产品-粒径分布(P-PSD)逆向拟合方法；4)USP2溶出仪的流体力学模型(雷诺数Re计算)。使用来自临床研究的片剂批次进行验证。

3.1 溶解度建模结果
通过21种API验证的胆汁盐胶束模型显示，FaSSIF-V1/FeSSIF-V1溶解度预测平均绝对误差分别为9.9%/2.9%。维利西呱在pH6.8的批次间溶解度差异(0.9-3mg/L)通过优化溶解度增益(SG=148.81)得到统一描述，其固有溶解度(S₀
)确定为1.886mg/L。值得注意的是，FeSSIF-V1溶解度(17.6mg/L)预测准确，但FaSSIF-V1实测值(8.1mg/L)与溶出实验平台值(3.35mg/L)的差异提示需采用实验数据校正胶束分配系数。

3.2 溶出建模结果
P-PSD方法显著优于原料药粒径实测法，各规格片剂的预测平均折叠误差(AFE)为0.95-1.02。1.25mg片剂在pH3缓冲液50rpm条件下的拟合显示，1-20μm四组分分布模型最佳(剂量占比27.2%-18.6%)。流体力学模型虽未能完全捕捉转速加倍(50→100rpm)的溶出速率变化，但成功预测了生物相关介质中溶出平台，FaSSIF-V1实验的绝对平均折叠误差(AAFE)为1.34。

4.1 溶解度建模讨论
研究突破了传统SG默认值1000的限制，通过实验数据拟合获得更精确的pH-溶解度曲线。发现维利西呱离子化形式胶束亲和力(K_m:w,ionized
=4.51)反常高于中性形式的现象，揭示了现有理论模型的局限性。建议未来研究纳入共离子效应和多种胆汁盐浓度数据以提高预测力。

4.2 溶出建模讨论
创新的P-PSD方法通过"逆向工程"思路，成功量化了制剂工艺对有效溶出表面积的影响。改进的溶出方程中省略胶束结合API的流量修正因子，验证了该简化对低-中度胶束亲和力药物的适用性。尽管流体力学模型在转速敏感性预测上存在不足，但其在生物相关介质中的稳健表现支持其向体内外推的可行性。

这项研究建立了首个开源PBBM全流程解决方案，其模块化设计支持扩展至盐型、无定形固体分散体等复杂制剂。通过维利西呱案例验证，该框架能显著降低生物等效性研究成本，指导临床给药方案优化。特别是SG估计工具和P-PSD方法的创新，为低溶解度药物的制剂开发提供了新范式。未来通过社区协作完善流体力学模型和胶束动力学参数，有望获得更广泛的监管认可。