Tiny-TIM与人体肠液对比研究：难溶性药物溶解能力差异及生理相关性分析

本研究针对难溶性药物口服吸收预测的挑战，通过系统比较Tiny-TIM体外模型肠液（TIF）与人体肠液（HIF）的组成特征及溶解能力，揭示了TIF因胆汁盐浓度过高导致单相胶束结构形成，从而平均高估药物溶解度3.3倍的关键机制。研究首次量化了TIF在空腹（胆汁盐/HIF=1.8）和餐后（胆汁盐/HIF=5.3）状态下的组成偏差，为优化体外预测模型提供了重要依据，对提升制剂开发效率具有显著意义。

　　

在药物研发领域，难溶性化合物（poorly water-soluble drugs）的口服吸收效率一直是重大挑战。随着现代药物化学的发展，约70%的新候选化合物面临溶解度瓶颈，这直接影响了其生物利用度。传统解决方案如脂质制剂或无定形固体分散体虽能部分缓解问题，但如何准确预测这些制剂在人体内的行为仍是未解难题。其中，模拟胃肠环境的体外模型Tiny-TIM系统因其高度自动化特性备受关注，但其生成的模拟肠液（TIF）与真实人体肠液（HIF）的生理相关性始终缺乏系统验证。

为解决这一关键问题，由比利时鲁汶大学等机构组成的研究团队开展了一项开创性研究。通过对比分析TIF与HIF的组成特征及对7种难溶性模型药物（包括利托那韦、伊曲康唑等）的溶解能力，首次揭示了TIF系统存在的关键偏差。这项发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，为优化体外预测模型提供了重要数据支撑。

研究采用多维度技术方法：通过LC-MS/MS定量胆汁盐组成，HPLC-CAD分析脂质谱，结合离心分离技术区分胶束相与脂质相；采用平衡溶解度法评估7种模型药物（logP 2.5-6.2）在不同介质中的溶解特性；人体肠液样本来自21名健康志愿者的十二指肠插管采集队列，与TIF在空腹、早期餐后和晚期餐后三个时点进行匹配比较。

3.1.1 组成分析
研究发现空腹状态TIF的脂质浓度仅为HIF的27%，但胆汁盐浓度高出1.8倍。餐后状态下，TIF虽能模拟总脂质浓度（10.37 vs 9.8 mg/mL），但因胆汁盐浓度达HIF的5.3倍，导致所有脂质被溶入胶束相，无法形成HIF中典型的多相分离结构。脂质组成分析显示TIF中单甘酯（MAG）占比32.9%，显著高于HIF的近乎零水平，这与其使用猪源胆汁导致的非人源化胆汁盐谱（62.8%为猪特有的hyocholic acid衍生物）直接相关。

3.1.2 溶解能力
胶束相溶解能力对比显示，TIF平均高估药物溶解度3.3倍（除伊曲康唑外）。特别值得注意的是，由于缺乏脂质相分离，TIF中"总样本"与"胶束相"溶解度差异仅1.2倍，而HIF中这一差异达13倍。食物效应（fed/fasted比值）预测方面，TIF胶束相数据平均高估2.0倍，但总样本数据却低估30%，反映出单相系统的根本局限性。

3.2 餐型影响
将液体餐（Ensure Plus）改为固体高脂餐（FDA标准）时，TIF组成参数变化幅度小于1.5倍，溶解度差异最大仅1.6倍（伊曲康唑），表明餐型对TIF系统影响有限。这与人体可能存在的餐型依赖性生理变化形成对比，提示需要更多临床数据验证。

讨论与意义
该研究首次系统揭示了Tiny-TIM系统存在的"胆汁盐过载"现象及其对药物溶解预测的深远影响。过量胆汁盐（达50 mM）不仅改变了相平衡，还导致胶束相中脂质、胆固醇和磷脂的异常富集，这解释了为何既往研究常高估食物效应。研究者建议通过调整猪胆汁稀释比例来优化系统，这对提升制剂开发效率具有三重意义：

1. 为模型标准化提供量化基准，特别是胆汁盐分泌速率的校准；
2. 揭示了多相模拟在预测脂溶性药物行为中的必要性；
3. 建立了体外-体内相关性研究的新范式。

这项研究标志着胃肠模拟工具从"功能仿真"向"组成仿真"的重要转变，为下一代体外预测模型的开发奠定了科学基础。未来研究可结合该成果开发胆汁盐调控模块，并探索相分离行为对药物结晶抑制的影响机制，最终实现更精准的生物药剂学预测。