度洛西汀在癌症治疗中的双重潜力：基于凋亡与自噬信号通路的抗肿瘤及免疫调节作用

为解决传统化疗耐药性和毒性问题，研究人员开展度洛西汀（DUL）抗肿瘤及免疫调节作用研究，通过体外和体内实验证实DUL可诱导癌细胞凋亡（Bax/Bcl-2调控）、自噬（p62下调）、周期阻滞（G0/G1或G2/M期），并激活CD3+ T细胞免疫应答。该研究为SNRI类药物的临床转化提供了新依据，论文发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》。

　　

癌症是全球第二大死因，而传统化疗的耐药性和毒性问题亟待解决。药物重定位（drug repurposing）策略因其成本低、周期短成为研究热点。其中，抗抑郁药因其潜在的抗肿瘤活性备受关注。度洛西汀（Duloxetine, DUL）作为一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），此前主要用于抑郁症治疗，但其在癌症中的双重作用机制尚未明确。

为探索DUL的抗肿瘤潜力，来自塞尔维亚克拉古耶瓦茨大学（University of Kragujevac）的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表了一项突破性研究。该研究通过体外细胞实验（HCT116结肠癌、HeLa宫颈癌、MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞）和体内小鼠4T1乳腺癌模型，系统评估了DUL对凋亡、自噬、周期阻滞及免疫微环境的调控作用。

研究采用MTT法检测细胞毒性，流式细胞术分析凋亡（Annexin V-FITC/7-AAD标记）和周期分布（PI染色），JC-10荧光探针测定线粒体膜电位（ΔΨM），免疫荧光技术观察细胞色素c释放，并通过ELISA和qRT-PCR分析细胞因子及基因表达。

3.1 细胞毒性效应
DUL对三种癌细胞系（HCT116、HeLa、MDA-MB-231）的IC₅₀
值为17.1–19.6 μM，选择性指数（SI）>5.1，显著优于5-氟尿嘧啶（5-FU）。

3.3 凋亡诱导
DUL通过上调Bax/Bcl-2比值（HeLa细胞增加2.5倍）、激活caspase-3（HCT116细胞1.65倍）及线粒体膜电位崩溃（JC-10绿/红荧光比升高）触发凋亡。

3.7 自噬调控
DUL处理48小时后，MDA-MB-231细胞自噬率达88%，伴随p62蛋白表达下调0.44倍，Beclin-1基因表达显著增加。

3.9 周期阻滞
DUL使HCT116细胞G0/G1期比例从33.1%升至70.5%，而MDA-MB-231细胞阻滞于G2/M期（48% vs 对照33.9%）。

3.11 体内抗肿瘤
30 mg/kg DUL治疗使小鼠肿瘤体积缩小，且无肝肾毒性（AST/ALT/尿素水平与对照组无差异）。

3.12 免疫调节
DUL显著提升脾细胞中IFN-γ、TNF-α等促炎因子水平，CD3⁺
T细胞活化比例增加，IFN-γ/IL-10比值升高。

这项研究首次揭示DUL通过多通路协同发挥抗肿瘤作用：一方面通过线粒体凋亡（Bax/caspase-3）和自噬（Beclin-1/p62）直接杀伤癌细胞，另一方面通过激活CD3⁺
T细胞和促炎细胞因子（如IFN-γ）重塑免疫微环境。其双重机制为克服化疗耐药提供了新思路，尤其对缺乏靶向治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）具有临床转化潜力。未来需进一步探索DUL与免疫检查点抑制剂的联合疗法，并优化给药方案以平衡疗效与安全性。