激肽释放酶激肽系统（KKS）调控小鼠神经视网膜功能及视觉反应的机制研究

本研究揭示了激肽释放酶激肽系统（KKS）通过缓激肽（BK）和凝血因子XIIa（FXIIa）调控小鼠视觉功能的作用机制。研究人员通过玻璃体内注射（IVI）BK和FXIIa，发现其可显著降低视动空间频率，同时提高暗适应视网膜电图（ERG）的a波和b波振幅。研究进一步证实FXIIa抑制剂KV998086能有效阻断血管内皮生长因子（VEGF）诱导的视觉功能障碍，为糖尿病黄斑水肿（DME）等视网膜疾病的治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病黄斑水肿（DME）是全球成年人中度视力丧失的主要原因之一，其病理特征包括视网膜增厚和硬性渗出，主要由血浆外渗至视网膜周围细胞外间隙引起。尽管抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法已成为DME的一线治疗手段，但约40%的患者应答不佳，提示存在VEGF非依赖的病理机制。激肽释放酶激肽系统（KKS）在视网膜血管功能障碍和水肿中发挥重要作用，但其对神经视网膜功能的影响尚不明确。为此，KalVista Pharmaceuticals的研究团队通过一系列实验，揭示了KKS通过缓激肽（BK）和凝血因子XIIa（FXIIa）调控视觉功能的作用机制，相关成果发表在《Experimental Eye Research》。

研究采用玻璃体内注射（IVI）技术，结合视动反应测试和暗适应视网膜电图（ERG）分析，评估了BK和FXIIa对小鼠视觉功能的影响。实验对象包括野生型（WT）和FXII缺陷（FXII^-/-
）小鼠，并利用FXIIa抑制剂KV998086进行干预研究。

Effect of intravitreal BK on visual response
研究发现，IVI BK可导致小鼠视动空间频率显著降低（6小时下降23%，12小时20%，24小时14%，p<0.001），同时暗适应ERG的a波和b波振幅分别增加38%和40%（p<0.01）。这表明BK通过KKS通路直接调控神经视网膜的电生理活动。

FXIIa与VEGF的协同作用
IVI FXIIa同样提高了ERG的a波和b波振幅（44%和51%），而VEGF在WT小鼠中诱导的ERG振幅增幅（a波67%，b波71%，p<0.001）在FXII^-/-
小鼠中消失。口服FXIIa抑制剂KV998086可几乎完全阻断VEGF的作用（a波抑制99%，b波90%，p<0.01），证实FXIIa是VEGF下游的关键介质。

讨论与意义
该研究首次阐明KKS通过BK和FXIIa双重途径调控神经视网膜功能，揭示了FXIIa在VEGF依赖性视觉功能障碍中的核心地位。FXIIa抑制剂的应用为DME治疗提供了新策略，尤其适用于抗VEGF疗法无效的患者。作者团队强调，KKS通路的靶向干预可能成为未来视网膜疾病治疗的重要方向。

研究局限性包括未明确BK/FXIIa影响视网膜神经元的具体机制，且动物模型与人类疾病的差异需进一步验证。尽管如此，这项研究为理解KKS在视觉功能中的作用奠定了重要基础，并为开发新型治疗药物提供了理论依据。