孕期对乙酰氨基酚暴露诱导胎盘形态与功能改变及其影响因素研究

本研究针对孕期常用解热镇痛药对乙酰氨基酚（PAcE）的潜在发育毒性，通过建立不同剂量（100/400 mg/kg·d）、疗程（GD12或GD10-12）和孕阶段（GD12或GD15-17）的小鼠模型，系统揭示了PAcE通过抑制IGF1/2信号通路导致胎盘滋养层细胞坏死、营养转运基因（如Glut1、Lat2、Ldlr）表达异常等形态与功能改变，且高剂量、单疗程、孕晚期及雌性胎盘更敏感。该研究为临床孕期用药安全评估提供了重要实验依据。

　　

研究背景与意义
对乙酰氨基酚（Acetaminophen）作为妊娠期最常用的解热镇痛药（FDA妊娠B类），长期被视为安全选择。然而近年临床数据显示，孕期暴露（PAcE）可能与流产、早产、神经发育障碍（如ADHD、自闭症）及子代哮喘风险上升相关，形成"双刃剑"效应。胎盘作为母胎物质交换的核心器官，其动态响应外界刺激的能力直接影响胎儿发育。尽管已有研究提示PAcE与胎盘DNA甲基化改变相关，但不同用药方案（剂量、疗程、孕阶段）对胎盘形态与功能的差异化影响尚未阐明。

研究设计与方法
武汉大学团队（受国家重点研发计划等资助）构建PAcE小鼠模型，设置临床相关剂量（100/400 mg/kg·d）、疗程（单次GD12或连续GD10-12）和孕阶段（孕中期GD10-12或孕晚期GD15-17），采用组织病理学分析胎盘三层结构（蜕膜区、基底区、迷路区）变化，RT-qPCR检测增殖（如PCNA）、凋亡（如Bax）基因及三大营养素转运相关基因（葡萄糖Glut1/Glut3、氨基酸Lat2、脂质Ldlr/Srb1/Abca1等），并通过IGF1/2通路表达分析探讨机制。

主要发现

1. 胎盘形态学改变：高剂量PAcE导致雌性胎盘基底区增厚、迷路区血管减少，孕晚期暴露者滋养细胞坏死更显著。
2. 功能基因调控：
   • 增殖基因下调而凋亡基因上调
   • 葡萄糖（Glut1^↑
     ）、氨基酸（Lat2^↑
     ）转运增强，但胆固醇输出（Abca1^↓
     ）和脂肪酸转运（Cd36^↓
     ）受抑
3. 关键机制：IGF1/2信号通路显著抑制，且与营养转运基因表达高度相关。

结论与启示
该研究首次系统证实PAcE可通过干扰IGF1/2通路导致胎盘"高糖低脂"的异常营养供给模式，且孕晚期、高剂量及雌性胎盘更易受损。这一发现为解释PAcE相关子代器官发育异常（如Chen等2024年报道的肾上腺/性腺缺陷）提供了胎盘机制，也为临床制定差异化用药方案（如避免孕晚期长期大剂量使用）提供了理论依据。论文发表于《Food and Chemical Toxicology》，为妊娠药物安全评估领域贡献了重要数据。