综述：内皮型一氧化氮合酶功能障碍的药理学靶向与一氧化氮替代治疗

这篇综述深入探讨了心血管疾病的核心机制——内皮功能障碍，聚焦于内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能异常与氧化应激的相互作用。文章系统梳理了eNOS/NO/sGC/cGMP信号通路的调控机制，提出通过靶向BH4 补充、eNOS磷酸化/乙酰化修饰、无机硝酸盐干预等策略改善血管功能，为动脉粥样硬化、高血压等疾病提供了创新治疗思路。

　　

全球疾病负担与心血管风险
非传染性疾病已成为全球死亡的主要原因，其中心血管疾病（CVD）占比高达50%。高血压、空气污染等风险因素通过诱发内皮功能障碍促进动脉粥样硬化，而氧化应激是这一过程的核心机制。内皮细胞产生的自由基对（NO•和O₂
^•
ˉ）通过形成过氧亚硝酸盐（ONOOˉ）破坏血管稳态，成为疾病发展的关键环节。

氧化应激与eNOS功能失调
内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的"解耦联"现象是心血管疾病的标志性事件。当四氢生物蝶呤（BH₄
）被氧化、锌-硫簇遭破坏或发生S-谷胱甘肽化时，eNOS从NO生产者转变为超氧化物来源。这种转换形成恶性循环：产生的O₂
^•
ˉ与NO•反应生成ONOOˉ，进一步损伤eNOS和下游信号分子如可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）。

血管周围脂肪组织（PVAT）的新角色
PVAT作为血管功能的动态调节器，其eNOS活性在肥胖"三重打击"（缺氧、炎症、氧化应激）下显著受损。研究发现PVAT特异性eNOS敲除小鼠出现血管纤维化，而白藜芦醇等药物可通过激活SIRT1去乙酰化酶改善PVAT功能。这种组织特异性调控为靶向治疗提供了新方向。

治疗策略的创新突破
临床转化方面呈现多元化趋势：

1. BH₄
   类似物沙丙蝶呤联合L-瓜氨酸可改善外周动脉疾病患者的跛行距离
2. 无机硝酸盐/亚硝酸盐通过饮食补充显著降低血压，其效应在氧化应激环境中反而增强
3. sGC刺激剂维利西呱在心力衰竭中显示降低住院率的优势
4. 白藜芦醇和特殊山楂提取物通过AMPK/SIRT1通路恢复eNOS磷酸化平衡

生活方式干预的分子基础
运动与间歇性禁食通过激活AMPK-PGC-1α轴，上调eNOS表达并抑制NADPH氧化酶。这种非药物干预可改善血流介导的血管舒张功能（FMD），其效果在冠心病患者中尤为显著。

未来展望
尽管靶向eNOS的治疗策略仍面临临床转化挑战，但结合表观遗传调控、PVAT特异性给药等新技术，以及无机硝酸盐等低成本干预手段，为心血管疾病的精准防治开辟了充满希望的前景。当前亟需开展大规模临床试验验证这些创新方法的长期效益。