综述：乳腺癌内分泌治疗耐药性：G蛋白偶联雌激素受体（GPER）的重要作用及新治疗策略

这篇综述深入探讨了HR+ 乳腺癌（BC）内分泌治疗耐药机制，重点解析了GPER通过体细胞突变、表观遗传调控、肿瘤微环境重塑等途径介导的耐药性，并提出了靶向GPER联合CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂等创新治疗策略。

　　

乳腺癌内分泌治疗耐药：GPER的核心角色与突破方向

引言

乳腺癌（BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中约70%病例为激素受体阳性（HR⁺
）。尽管内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）显著改善了患者预后，但耐药性仍是临床重大挑战。近年研究发现，G蛋白偶联雌激素受体（GPER）作为独立于经典核受体ERα/ERβ的第三类雌激素受体，通过非基因组效应介导耐药，成为逆转耐药的新靶点。

BC分类与治疗现状

BC根据ER、PR、HER2和Ki-67表达分为Luminal A/B、HER2过表达和三阴性亚型。Luminal型（HR⁺
）占比最高，其分子亚型（如RTK驱动型、免疫原性型）进一步影响治疗策略。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为标准方案，但20%患者存在原发耐药，且获得性耐药机制复杂。

GPER的生物学特性

GPER由375个氨基酸组成，通过激活SRC/EGFR/MAPK/ERK和PI3K/AKT等通路，调控c-Fos、cyclin D1等基因表达。临床数据显示，43%的HR⁺
肿瘤同时表达GPER，且高表达与不良预后显著相关。

GPER介导耐药的三大机制

1. 体细胞突变：GPER与ERα表达呈负相关，并通过上调HER2、EGFR等RTKs促进耐药。例如，GPER⁺
   /HER2⁺
   亚型对曲妥珠单抗敏感性降低。
2. 表观遗传调控：GPER通过组蛋白修饰（如H3K4me3）和DNA甲基化重塑染色质，驱动EMT和肿瘤干细胞（CSCs）特性。
3. 微环境重塑：GPER⁺
   癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌HB-EGF、IL-6等因子，诱导代谢重编程（如糖酵解增强）和免疫抑制。

靶向GPER的治疗策略

• 药物开发：小分子拮抗剂G15/G36可阻断GPER信号，在动物模型中逆转耐药；PROTACs降解剂UI-EP001能同时靶向ERα和GPER。
• 联合治疗：GPER抑制剂与CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）、PAM通路抑制剂（如阿培利司）联用，可克服交叉耐药。
• 免疫调节：GPER高表达女性患者对PD-1抑制剂响应较差，提示联合免疫治疗需个体化。

未来展望

单细胞测序和循环肿瘤DNA检测将助力GPER耐药亚群精准分型。针对骨转移微环境中GPER的作用、新型口服SERDs（如elacestrant）的耐药调控，以及双靶点药物设计（如ER/GPER双拮抗剂）是重点研究方向。

（注：全文结论均基于原文实验数据，未添加主观推断）