钯/银双催化不对称合成硫立体中心磺酰亚胺：通过对映选择性分子内C?H芳基化构建高价值手性分子

研究人员针对硫立体中心磺酰亚胺（Sulfoximines）不对称合成难题，开发了Pd/Ag双催化体系，通过对映选择性分子内C?H芳基化反应，成功构建了结构多样的S(VI)立体中心化合物。该研究具有广泛的官能团兼容性（90-96% ee）、优异的立体控制能力，并可通过克级放大制备。所得手性产物可高效转化为新型YW-Phos单膦配体，在钯催化不对称烯丙基烷基化和金催化环加成反应中展现出优异性能，为药物研发和不对称催化提供了新工具。

　　

在药物化学和不对称催化领域，含硫立体中心的磺酰亚胺(Sulfoximines)因其独特的生物活性和作为生物电子等排体的潜力备受关注。这类分子已应用于Roniciclib、AZD6738等临床候选药物，并可作为手性辅助剂或配体。然而，构建S(VI)立体中心仍面临重大挑战——现有方法主要依赖光学纯起始原料（Type I），而催化不对称策略（Type II/III）发展不足，导致结构多样性受限。更棘手的是，硫原子的低外消旋化能垒和较长C-S键会影响立体控制效果，使得通过C?H活化构建硫立体中心成为未解难题。

针对这一科学瓶颈，中国科学院的研究团队在《Green Synthesis and Catalysis》发表创新成果，开发出Pd/Ag双催化体系，通过对映选择性分子内C?H芳基化反应（Type IV模式），成功实现了硫立体中心磺酰亚胺的高效构建。研究采用密度泛函理论(DFT)计算指导催化剂设计，通过动力学同位素效应(KIE)实验和过渡态分析阐明机制，并利用X射线晶体学确定绝对构型。关键突破在于发现Ag₂
CO₃
添加剂可形成Pd-Ag异二聚过渡态，显著降低吉布斯自由能并扩大对映体间能垒差（4.7 kcal/mol），从而获得94% ee的高立体选择性。

结果与讨论部分揭示了多项重要发现：在底物适用范围方面，反应兼容电子给体（OMe、Me）、卤素（F、Cl）和吸电子基团（CN、CO₂
Me），并能耐受萘环、吡啶等杂环（2a-2s，89-96% ee）。特别值得注意的是，该方法可高效转化薄荷醇(1t)、糖类(1u/1v)和替告皂苷元(1w)等天然产物衍生物，展示了在复杂分子修饰中的潜力。对于含两个不同芳基的消旋底物1al，首次实现了平行动力学拆分，获得对映体2al/2al’（92% ee）。机制研究表明，分子内竞争实验显示KIE=1.1，说明C?H活化并非决速步，而电子效应实验表明还原消除可能是速率决定步骤。

应用价值在克级制备中得到验证：2a、2d和2r的收率保持84-86%，ee值达94-96%，经简单重结晶即可获得光学纯产物。更具突破性的是，这些硫立体中心化合物可高效转化为YW-Phos单膦配体(3a-c)，其中3a在钯催化不对称烯丙基烷基化中使产物6获得93%收率和90% ee，3b在金催化2-(1-炔基)-烯-1-酮与硝酮的环加成反应中同样表现优异。

该研究通过创新性的Pd/Ag双催化策略，解决了硫立体中心构建的长期挑战，其意义体现在三方面：方法学上开辟了Type IV反应模式，突破了传统依赖光学纯原料的限制；机制上首次阐明Ag₂
CO₃
通过形成Pd-Ag异二聚体提升选择性的原理；应用上开发的YW-Phos配体家族为不对称催化提供了新工具。这项工作不仅推动了硫立体化学的发展，更为药物发现和手性合成提供了强大平台，被作者评价为"在硫立体化学领域取得了替代性进展"。未来，该催化体系有望拓展至更多含杂原子立体中心的构建，并推动相关手性药物的研发进程。