Piezo1/ERK信号通路调控主动脉血管平滑肌细胞增殖迁移参与胸主动脉瘤的机制研究

本研究针对胸主动脉瘤（TAA）中血管平滑肌细胞（VSMC）异常增殖迁移的机制展开探索，首次揭示机械敏感离子通道Piezo1通过激活ERK信号通路促进VSMC增殖迁移，从而参与TAA发病。研究人员通过临床样本对比和体外实验证实，Piezo1/ERK轴是TAA治疗的潜在靶点，为临床干预提供了新思路。

　　

胸主动脉瘤（TAA）是一种潜伏期长却致命性极强的血管疾病，95%以上病例在主动脉破裂或夹层前毫无症状。作为主动脉壁的主要构成细胞，血管平滑肌细胞（VSMC）的异常行为——包括过度增殖、迁移和表型转换——直接导致血管壁结构破坏。尽管已知TGF-β、Notch等信号分子参与调控，但机械力感知如何驱动VSMC失调仍是未解之谜。更棘手的是，相比腹主动脉瘤（AAA），起源于神经嵴的胸主动脉VSMC对血流动力学变化更为敏感，这使得TAA进展更快、治疗更困难。

山东大学等机构的研究人员敏锐注意到，机械敏感通道Piezo1可能是连接血流压力与VSMC异常活动的关键枢纽。这个能感知钙离子（Ca²⁺
）内流的通道，此前在高血压和AAA中已有线索，但其在TAA中的作用仍是空白。更引人深思的是，Piezo1的下游靶点ERK（细胞外信号调节激酶）虽被报道参与血管重塑，但二者如何协同致病尚无证据。为此，研究团队通过临床样本分析结合体外实验，系统揭示了Piezo1/ERK轴在TAA中的分子机制。

关键技术方法包括：采集6例TAA患者和6例正常供体的主动脉组织进行对比分析；使用Piezo1激动剂Yoda1、抑制剂si-Piezo1、ERK抑制剂SCH772984和激活剂LM22B-10调控大鼠胸主动脉VSMC；通过CCK-8、划痕实验、流式细胞术等技术检测细胞增殖、迁移、凋亡及表型转换。

临床样本发现
组织学分析显示TAA患者主动脉中膜结构紊乱，VSMC排列松散。免疫组化和Western blot证实，Piezo1和磷酸化ERK（p-ERK）在TAA组表达量较正常组提升2倍以上，且增殖标志物PCNA同步升高。这首次证实Piezo1-ERK通路在人类TAA样本中异常激活。

体外实验验证
当用Yoda1激活Piezo1时，大鼠VSMC的增殖率和迁移能力显著增强，同时ERK磷酸化水平升高；而敲低Piezo1或使用ERK抑制剂后，这些效应被逆转。值得注意的是，该通路对细胞凋亡无显著影响，但能诱导VSMC从收缩型向合成型表型转换——这是血管重塑的关键特征。

机制解析
进一步实验揭示，Piezo1通过增加细胞内Ca²⁺
浓度触发ERK磷酸化级联反应。当用钙螯合剂BAPTA-AM阻断Ca²⁺
信号时，ERK激活和VSMC增殖均被抑制，证实Ca²⁺
是Piezo1-ERK轴的核心信使。

这项发表于《Heart, Lung and Circulation》的研究具有双重突破性：一方面，首次将机械力感知元件Piezo1与TAA的分子病理直接关联，填补了力学信号转导领域的知识空白；另一方面，阐明Piezo1通过Ca²⁺
-ERK轴特异性调控VSMC增殖迁移而非凋亡的精确机制，为开发靶向药物提供了理论依据。研究者特别指出，由于TAA患者常伴高血压，而Piezo1正是血压敏感的机械传感器，未来或可探索降压药物与Piezo1抑制剂的联合治疗方案。该发现不仅对理解TAA发病机制具有重要价值，也为其他血流动力学相关血管疾病的研究开辟了新视角。