基于生理的药代动力学模型揭示[89 Zr]Zr-DFO-阿达木单抗在葡萄膜炎大鼠玻璃体内给药后的特异性活性变化规律

本研究针对眼部疾病治疗中生物药物递送和暴露量定量的关键挑战，开发了首个整合双眼和颈部淋巴结的PBPK模型，通过PET/CT成像技术动态监测[89 Zr]Zr-DFO-阿达木单抗在健康和内毒素诱导葡萄膜炎(EIU)大鼠体内的分布特征。创新性地引入眼内压动态变化机制，成功预测了0.38 mg/眼的治疗剂量可持久降低前房TNF-α水平，为抗体类药物治疗葡萄膜炎提供了精准给药方案。

　　

眼部炎症性疾病治疗领域迎来重要突破。随着全球视力受损患者数量已达2.85亿且预计205年翻倍，葡萄膜炎作为第三大致盲病因，其治疗面临巨大挑战。虽然生物制剂如抗TNF-α单克隆抗体(mAbs)为顽固性炎症性疾病带来曙光，但药物在眼部的递送和暴露量定量始终是制约疗效的关键瓶颈。特别值得注意的是，30-60%的葡萄膜炎病例病因不明，而现有治疗方案中，即使是最常用的阿达木单抗也仅被列为糖皮质激素和免疫抑制剂后的第三线选择。

针对这一系列难题，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表了创新性研究成果。该研究开创性地建立了首个同时整合双眼生理结构和颈部淋巴结引流通路的全生理药代动力学(PBPK)模型，通过先进的PET/CT成像技术，首次实现了对[⁸⁹
Zr]Zr-DFO-阿达木单抗在健康和内毒素诱导葡萄膜炎(EIU)大鼠体内动态分布的精准预测。

研究采用了多项关键技术：1) 基于PK-Sim?/MoBi?平台构建包含眼部和淋巴系统的PBPK模型；2) 应用⁸⁹
Zr放射性标记和PET/CT成像技术进行体内药物追踪；3) 建立内毒素诱导的葡萄膜炎大鼠模型；4) 采用异速生长标度法进行种间参数转换；5) 整合眼内压动态变化和血-房水屏障破坏等病理生理过程。

模型开发与验证方面，研究团队首先创建了健康大鼠的PBPK模型框架。通过将兔眼生理参数经异速生长标度转换为大鼠参数，成功构建了包含角膜、房水、玻璃体等非血管化结构和虹膜睫状体(ICB)、视网膜、脉络膜等血管化结构的精细眼模型。特别创新的是，模型引入了玻璃体注射(IVT)后眼内压(IOP)升高导致的房水引流动态变化机制，通过数学建模准确描述了药物从玻璃体腔向前房转移的关键过程。模型验证显示，对0.19 mg剂量下10天内药物在眼、血液、心脏、肝脏和脾脏分布的预测误差中位数仅为0.92-1.00。

在疾病模型构建方面，研究人员精准模拟了前葡萄膜炎的病理特征。通过系统分析内毒素诱导的葡萄膜炎(EIU)大鼠模型，成功整合了包括血-房水屏障破坏、虹膜炎、TNF-α合成增加和眼压低等可逆性病理生理变化。其中最具创新性的是对房水引流路径的精细划分——将95%的引流通过施莱姆氏管(Schlemm's canal)直接进入静脉，剩余5%通过葡萄膜巩膜通路进入ICB间质，这一设计使模型能准确预测药物的全身吸收。疾病模型预测显示，EIU状态下TNF-α合成增加了7倍，而房水引流减少了1.43倍。

剂量优化研究得出了重要临床指导价值。通过模拟0.019-1.9 mg剂量范围内的治疗效果，发现0.38 mg/眼的剂量可在前房实现持续TNF-α抑制，使游离TNF-α浓度在28天内保持低于基线水平。特别值得注意的是，模型预测高剂量(≥0.38 mg)不仅能延长疗效持续时间，还能显著降低TNF-α/阿达木单抗游离浓度比值，这对预防疾病复发具有重要意义。

这项研究在多个方面展现出重要价值。首先，建立的PBPK模型突破了传统药代动力学研究的局限，首次实现了对眼部各亚结构药物暴露的精准预测。其次，研究证实玻璃体内给药在早期炎症阶段具有独特优势——眼压降低反而延长了药物在前房的滞留时间。最重要的是，研究提出的0.38 mg/眼剂量方案为临床治疗提供了重要参考，尽管该剂量对制剂工艺提出了挑战。

该研究的创新点还体现在对靶标动态的精细刻画。通过整合TNF-α合成增加和与药物结合的解离动力学，模