GDF15与肝细胞衰老相关并预测酒精性肝炎患者死亡率：一项揭示疾病进展机制与生物标志物的研究

本研究针对酒精性肝炎（AH）缺乏有效生物标志物的问题，通过分析肝细胞衰老相关分泌表型（SASP）及生长分化因子15（GDF15）的表达特征，发现GDF15与疾病严重程度和90天死亡率显著相关，为AH的预后评估和靶向治疗提供了新思路。

　　

酒精性肝炎（AH）是慢性肝病合并大量饮酒（>40克/天）引发的严重炎症反应，其重症患者短期死亡率高达20-50%。尽管现有治疗（如糖皮质激素）可部分缓解症状，但许多患者仍无应答，亟需揭示疾病机制并开发预后标志物。近年研究发现，细胞衰老（Cellular Senescence）伴随增殖能力丧失、细胞周期停滞及促炎性衰老相关分泌表型（SASP）的激活，在慢性肝病中广泛存在，但其在AH中的作用尚不明确。

为探索这一问题，来自巴塞罗那医院诊所等机构的研究团队在《JHEP Reports》发表论文，通过多组学分析揭示了AH中肝细胞衰老的关键作用及GDF15的临床价值。研究首先利用转录组数据（来自10例晚期纤维化、10例肝硬化及29例AH患者）和免疫组化技术，发现AH患者肝脏中衰老标志物（如CDKN1A、CDKN2A）及SASP因子（如IL6、TGFB1）显著富集，且与Child-Pugh评分正相关。进一步通过原位杂交和体外实验证实，GDF15作为核心SASP因子，由衰老肝细胞分泌，其血浆水平在AH患者中特异性升高，且与MELD、ABIC等疾病评分显著相关。更重要的是，GDF15>8.5 ng/mL可独立预测90天死亡率（AUROC 0.83），并在巴黎队列中验证了其预后价值。

关键技术方法
研究结合了肝组织RNA测序（来自NIH InTeam联盟的dbGAP数据库）、免疫组化（P21染色）、原位杂交（GDF15探针）及体外肝细胞衰老模型（H₂
O₂
诱导Huh7细胞）。血浆GDF15通过Luminex检测，队列包含巴塞罗那（n=68 AH）和巴黎（n=50 AH）两组独立患者。

研究结果

1. 酒精性肝炎与衰老相关：AH肝脏中衰老通路和SASP特征显著富集，且严重AH患者的衰老标志物表达高于非严重组。P21阳性肝细胞在AH中广泛存在，其数量与纤维化阶段正相关。
2. GDF15与衰老标志物关联：肝内GDF15 mRNA在AH中显著上调，主要表达于肝细胞和胆管反应细胞，且与CDKN1A、TP53等衰老标志物表达正相关。
3. GDF15的临床价值：血浆GDF15水平在AH患者中最高，与LPS（r=0.43）和CRP（r=0.26）等炎症指标相关，且预测糖皮质激素无应答（p<0.01）。多因素Cox回归显示GDF15是90天死亡的独立预测因子（HR 1.08，95% CI 1.03–1.14）。

结论与意义
该研究首次阐明AH以肝细胞衰老和SASP因子（尤其是GDF15）高表达为特征，GDF15可作为非侵入性生物标志物预测疾病进展和治疗反应。尽管小鼠模型提示GDF15可能具有保护作用，但其在AH中的机制仍需进一步研究。这一发现为开发靶向衰老的AH治疗策略奠定了基础，并为临床预后评估提供了新工具。