MC1R与IRF4基因变异通过p16INK4a 阳性黑色素细胞影响基底细胞癌风险的机制研究

【编辑推荐】本研究针对20-33%发生于非紫外线暴露部位的基底细胞癌（BCC），首次揭示MC1R和IRF4基因变异通过驱动表皮p16INK4a 阳性细胞（主要为黑色素细胞）积累，可能通过衰老相关分泌表型（SASP）间接增加BCC风险。该发现为阐明非紫外线依赖性BCC发病机制提供了新视角。

　　

在皮肤癌领域，基底细胞癌（BCC）因其高发病率（美国年新增360万例）和明确的紫外线辐射（UVR）关联性而广受关注。然而临床数据显示，20-33%的BCC病例发生在腋窝、足背等避光部位，这一现象无法用传统紫外线损伤理论完全解释。近年研究发现，黑色素合成相关基因MC1R和IRF4的变异不仅影响皮肤色素沉着，还与BCC风险显著相关，但其在避光部位的作用机制尚不明确。

荷兰莱顿长寿研究所的研究团队创新性地将目光投向细胞衰老这一潜在机制。通过对166名受试者避光部位皮肤活检样本的分析，发现携带MC1R（rs1805007）和IRF4（rs12203592）风险等位基因的个体，表皮p16^INK4a
阳性细胞数量显著增加（MC1R风险等位基因携带者增加314%，IRF4增加103%）。进一步分析表明，这些阳性细胞主要为处于衰老状态的黑色素细胞。这一发现发表于《JID Innovations》，为理解基因变异-细胞衰老-BCC风险的三角关系提供了重要证据。

研究采用三项关键技术：1）基于全基因组关联研究（GWAS）的25个BCC相关SNP构建遗传风险评分（GRS）；2）避光部位皮肤活检的p16^INK4a
免疫组化定量分析（校正基底膜长度）；3）多变量线性回归模型分析遗传变异与衰老标志物的关联性。

【结果】
Abstract：BCC遗传风险与表皮p16^INK4a
阳性细胞显著相关（p<0.05），该关联由MC1R（p<0.001）和IRF4（p=0.02）基因驱动。
Introduction：避光部位BCC可能源于pheomelanin（褐黑素）的氧化应激效应及衰老黑色素细胞的旁分泌作用。
Results：MC1R风险等位基因使p16^INK4a
阳性细胞增加3倍，且该关联具有表皮特异性（真皮p=0.09）。
Discussion：衰老黑色素细胞可能通过SASP诱导周围角质形成细胞DNA损伤，但需排除SNP多效性干扰。

【结论与意义】
研究首次建立MC1R/IRF4基因变异-黑色素细胞衰老-BCC风险的关联链条，提出"非紫外线致癌"的新机制假说：风险基因→pheomelanin累积/DNA修复缺陷→黑色素细胞衰老→SASP分泌→角质形成细胞恶性转化。这一发现不仅解释了避光部位BCC的发病机制，还为开发针对衰老黑色素细胞的预防策略提供了靶点。但需注意p16^INK4a
并非衰老特异性标志物，后续需结合TAF（端粒相关灶）等标志物验证。该研究为理解基因-环境互作在癌症发生中的作用提供了范式转换。