离子化脂质类型对静脉和皮下注射mRNA-脂质纳米颗粒药代动力学及生物分布的影响研究

为解决mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送系统中离子化脂质对体内药代动力学（PK）和生物分布影响不明的问题，研究人员系统比较了SM-102、ALC-0315、MC3和113-O12B四种离子化脂质在静脉（IV）和皮下（SC）给药后的差异。研究发现SM-102能显著提升mRNA血浆生物利用度，而ALC-0315延长脂质暴露但降低mRNA保留率，不同脂质导致的PK差异与蛋白表达分布存在解耦现象。该研究为优化mRNA-LNP靶向递送提供了关键理论依据。

　　

近年来，mRNA技术凭借其在疫苗开发、蛋白替代疗法等领域的突破性进展成为生物医学界的焦点。然而，mRNA分子固有的不稳定性、细胞递送效率低等问题始终制约其临床应用。尽管脂质纳米颗粒（LNP）载体通过四种核心组分（离子化脂质、胆固醇、辅助磷脂和PEG-脂质）解决了部分难题，但不同离子化脂质如何影响mRNA-LNP的体内命运仍是一团迷雾。尤其当给药途径从主流的静脉注射（IV）扩展到更具便利性的皮下注射（SC）时，这种认知空白更为凸显。

为破解这一关键问题，澳大利亚莫纳什大学的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表了一项开创性研究。该团队选取四种代表性离子化脂质——包括已用于新冠疫苗的SM-102（Moderna）和ALC-0315（辉瑞/BioNTech）、临床siRNA疗法Patisiran^?
采用的MC3，以及具有淋巴结靶向潜力的113-O12B，系统比较了它们在mRNA-LNP中的表现。通过构建携带muGFP-P2A-nLuc报告基因的LNP制剂，研究人员采用多时间点采样策略，首次同步追踪了脂质、mRNA和表达蛋白三者的动态变化。

关键技术方法包括：1）采用微流控技术制备粒径50-80 nm、PDI<0.2的标准化LNP；2）建立双报告系统（muGFP-P2A-nLuc）定量蛋白表达；3）通过LC-MS/MS分析脂质药代动力学；4）对C57BL/6J小鼠进行IV/SC双途径给药并采集12个器官样本。

mRNA-LNP formulations prepared with different ionizable lipids have similar physicochemical properties
研究首先确认四种LNP具有相近的理化特性（粒径、zeta电位），但ALC-0315的mRNA包封率（80%）显著低于其他脂质（>90%），这为其后续PK差异埋下伏笔。

离子化脂质主导的PK与生物分布差异
SM-102在SC给药后展现出惊人的mRNA保护能力，其生物利用度达其他脂质的3倍。与之形成戏剧性对比的是，ALC-0315虽然延长了脂质体循环时间（AUC_lipid
增加2.1倍），却伴随mRNA血浆浓度快速下降，提示该脂质可能不利于mRNA的体内滞留。值得注意的是，尽管SM-102与ALC-0315的PK参数差异显著，二者最终诱导的蛋白表达总量却相当——研究者推测这可能与早期时间点mRNA的"表达窗口期"有关。

MC3则表现出独特的延迟效应：其终末半衰期最长（t_1/2
达28小时），但蛋白表达高峰比SM-102延迟24小时，这种"慢启动"特性可能适合需持续给药的适应症。在生物分布方面，IV给药后所有LNP主要富集于肝脏（>60%剂量），而SC注射则显著增强皮肤和给药侧淋巴结的局部表达，其中113-O12B的淋巴结靶向性较ALC-0315提升3.7倍，验证了其免疫治疗潜力。

讨论与意义
该研究首次揭示离子化脂质可通过三重机制影响mRNA-LNP疗效：1）调节mRNA血浆稳定性（如SM-102的防护作用）；2）控制脂质载体清除速率（如ALC-0315的长循环特性）；3）决定组织趋向性（如113-O12B的淋巴靶向）。这些发现为"脂质选择-药效预测"建立了科学框架，特别是证明PK参数与蛋白表达可能不存在简单线性关系，这对剂量方案设计具有重要启示。

从转化医学角度看，研究提示SM-102可能更适合需快速起效的疫苗开发，而MC3的缓释特性或有利于慢性病治疗。更令人振奋的是，通过理性设计离子化脂质，未来或可实现"一次注射，多器官序贯表达"的精准调控，这将大幅拓展mRNA技术在基因编辑、分泌蛋白疗法等领域的应用边界。正如研究者强调，该工作不仅为COVID-19疫苗的差异化表现提供了分子层面的解释，更为下一代模块化mRNA载体的开发绘制了蓝图。