含未配位硫醚基团的新型酚基配体锌(II)和铁(III)配合物的DNA切割活性与抗胶质瘤效应研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，设计合成含硫醚侧链的新型酚基配体HL及其锌/铁配合物[Zn(L)(OAc)]ClO4 (1)和Fe2 (L)(μ-OAc)(μ-O)2 (2)。通过X射线晶体学证实1为五配位单核锌(II)配合物，2为μ-氧/μ-乙酸桥联双核铁(III)配合物。实验表明二者均能通过小沟结合切割DNA，其中锌配合物在低浓度下展现更快作用速率，对GBM1和C6细胞系显示显著细胞毒性，为开发非铂类金属抗癌药物提供新思路。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的星形细胞肿瘤，其治疗始终是肿瘤学领域的重大挑战。当前以铂类药物为主的化疗方案存在严重副作用和耐药性问题，而生物必需金属锌/铁因其天然生物相容性成为替代选择。但传统金属药物配体多含氮氧供体，对含硫配体的探索仍属空白——这恰与生物体内硫氨基酸的关键作用形成鲜明反差。

为解决这一矛盾，巴西国家科技发展委员会(CNPq)资助的研究团队创新性地设计合成含未配位硫醚基团的新型酚基配体HL，并制备其锌(II)单核配合物1与铁(III)双核配合物2。通过X射线晶体学解析发现，锌配合物呈现扭曲三角双锥构型，而铁配合物通过μ-氧和μ-乙酸桥形成扭曲八面体构型。光谱分析证实溶液中保持固态结构，电喷雾质谱(ESI-MS)检测到关键分子离子峰。

研究采用紫外可见光谱、荧光猝灭和凝胶电泳等技术评估DNA相互作用。甲基绿(MG)竞争实验显示两类配合物均倾向DNA小沟结合，其中锌配合物在50μM浓度下30分钟即可完全切割超螺旋DNA(FI型)为开环DNA(FII型)，效率远超铁配合物。细胞实验显示，两者对人源GBM1和大鼠C6细胞系的半数抑制浓度(IC₅₀
)分别为28.5μM和35.7μM，且活性氧(ROS)检测提示氧化应激可能是主要作用机制。

关键技术方法包括：X射线单晶衍射确定分子结构，ESI-MS验证溶液相物种，圆二色谱(CD)分析DNA构象变化，MTT法测定细胞活力，DAPI染色观察核形态改变，并使用人源GBM1细胞系和大鼠C6细胞系进行药效评估。

【合成与表征】
配体HL通过三步反应合成：首先3-(氯甲基)-2-羟基-5-甲基苯甲醛(cmff)与双(2-(苯硫基)乙基)胺(A)缩合生成醛中间体(B)，经NaBH₄
还原为醇后，再与双(吡啶-2-基甲基)胺(bpma)缩合。锌/铁配合物分别通过醋酸锌/铁与配体反应制得，晶体结构显示硫醚基团保持未配位状态，这种独特设计可能增强膜穿透性。

【DNA相互作用】
紫外滴定显示配合物与DNA结合常数达10⁴
M^-1
量级。EB竞争实验证实静态猝灭机制，Stern-Volmer常数K_sv
为1.25×10⁴
M^-1
。H₂
O₂
存在时DNA切割效率提升3倍，TEMPO自由基清除剂可抑制该效应，证实ROS参与切割过程。

【抗肿瘤活性】
锌配合物对GBM1细胞的IC₅₀
(28.5μM)优于临床顺铂(CDDP)(32.1μM)。DAPI染色显示典型凋亡特征：核固缩和凋亡小体形成。流式细胞术证实细胞周期阻滞在G2/M期，Western blot检测到caspase-3激活。

该研究首次证实含未配位硫醚的酚基配体金属配合物具有双重DNA切割和抗肿瘤功能，其中锌配合物展现更优药理特性。这种通过"硫醚臂"调控生物活性的策略，为开发靶向DNA的非铂抗癌药物开辟了新途径，尤其对血脑屏障穿透性要求高的GBM治疗具有特殊价值。论文成果发表于《Journal of Inorganic Biochemistry》，为金属药物设计提供了重要的结构-活性关系参考。