基于分子动力学模拟的HIV-1蛋白酶抑制剂结合强度与解离动力学预测研究

本研究通过全原子引导分子动力学(SMD)模拟和伞采样(US)技术，探究了Ritonavir、XK263和AHA001三种抑制剂与HIV-1蛋白酶的结合强度及解离动力学。结果表明，FDA批准的Ritonavir具有最优结合能，而AHA001展现出与临床药物相当的亲和力，为抗HIV药物设计提供了原子尺度机制解析。

　　

艾滋病防治一直是全球公共卫生领域的重大挑战，而HIV-1蛋白酶作为病毒复制的关键酶，其抑制剂的开发至关重要。尽管已有Ritonavir等FDA批准药物，但细胞内动态环境导致的配体解离、耐药性突变等问题仍制约疗效。传统实验方法难以捕捉原子尺度的瞬时相互作用细节，而分子模拟技术为揭示结合机制提供了新视角。

美国Lehigh大学的研究团队在《Journal of Molecular Graphics and Modelling》发表研究，采用全原子引导分子动力学(SMD)模拟结合伞采样(US)技术，系统比较了Ritonavir、XK263和AHA001三种抑制剂的解离路径与能量景观。研究发现，Ritonavir因更高的结合自由能(-50.2 kcal/mol)和氢键网络稳定性成为最优抑制剂，而AHA001(-47.8 kcal/mol)的环脲结构展现出特殊优势，为新型抑制剂设计提供了理论依据。

关键技术方法
研究选取PDB数据库的1HXW、1HVR和1AJX晶体结构，通过GROMACS软件进行全原子SMD模拟，施加恒定谐波力(1000 kJ/mol·nm²
)诱导解离。采用伞采样(US)计算潜在平均力(PMF)，结合MM-PBSA方法量化结合自由能。氢键分析使用VMD工具，截断距离设为0.35 nm。

研究结果

氢键和疏水相互作用
Ritonavir与Asp25'形成双氢键(键长0.28 nm)，而XK263/AHA001仅与Ile50单氢键结合。疏水相互作用显示，Ritonavir的苯并噻唑基团与Ile50/Ile84产生强范德华力，解释其更高稳定性。

解离动力学分析
SMD轨迹显示，Ritonavir需最大解离力(450 pN)和最长持续时间(1.2 ns)，对应最高能垒(PMF峰值18.3 kcal/mol)。AHA001因环脲刚性结构表现出比XK263更平缓的能量曲线。

结合自由能计算
US推导的ΔG_bind
排序为Ritonavir > AHA001 > XK263，与实验IC₅₀
数据一致。关键残基Asp25/Ile50贡献了60%以上结合能，证实其为药物设计核心靶点。

结论与意义
该研究首次通过原子尺度模拟阐明：1) Ritonavir的优越性源于Asp25'双氢键与多疏水位点协同作用；2) 环脲类抑制剂(AHA001)的刚性结构可优化药效动力学；3) SMD-US联用策略为抗病毒药物开发提供了高效计算范式。成果不仅深化了对HIV-1蛋白酶构象动力学的理解，更为克服耐药性突变、设计下一代抑制剂提供了精确的计算机辅助设计(Computer-Aided Drug Design, CADD)框架。