综述：喹啉和吲哚杂环化合物在阿尔茨海默病药物发现中的革命性作用：前景广阔的未来结构设计

（编辑推荐）本综述系统探讨了喹啉/吲哚杂环化合物作为多靶点配体（MTDLs）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的突破性进展，重点解析其通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）/丁酰胆碱酯酶（BChE）、靶向β-分泌酶1（BACE1）、调控淀粉样蛋白-β（Aβ ）和tau蛋白聚集等机制，凸显结构-活性关系（SAR）对优化血脑屏障（BBB）穿透性和代谢稳定性的关键作用。

　　

Abstract
想象一个记忆逐渐消失、至亲沦为陌生人、自我认知解体的世界——这是全球5000万阿尔茨海默病（AD）患者面临的残酷现实。作为进行性神经退行性疾病，AD以记忆丧失、认知衰退和行为改变为特征。随着全球患病率攀升，开发有效疗法迫在眉睫。然而现有治疗仅能暂时缓解症状，无法根治疾病。AD复杂的病理机制涉及Aβ
斑块沉积、tau蛋白缠结、氧化应激和神经递质缺陷等，亟需创新多靶点治疗策略。在此背景下，喹啉和吲哚杂环化合物因其广谱生物活性崭露头角。

Significance Statement
喹啉/吲哚衍生物展现双重胆碱酯酶抑制活性和优异血脑屏障穿透性；哌嗪/哌啶杂化结构提升生物利用度和中枢神经系统渗透性；杂环融合与生物电子等排策略则优化代谢稳定性和溶解度。

Introduction
AD对全球医疗体系构成严峻挑战。尽管研究数十年，该病仍不可治愈，现有药物如美金刚衍生物仅提供有限症状缓解。主流发病机制假说包括：淀粉样蛋白级联假说（Aβ
沉积触发）、tau假说（过度磷酸化tau导致神经原纤维缠结）。病理过程还涉及氧化应激、胆碱能缺陷、神经炎症和线粒体功能障碍的级联反应。

近年来，高通量筛选和计算模型加速了药物发现，生物制剂（如靶向Aβ
/tau的单抗）和基因疗法崭露头角。小分子药物开发中，喹啉/吲哚衍生物因抗菌、抗氧化、抗炎等多重活性备受关注，成为AD治疗的结构优化平台。

Amine/alkylamine quinoline derivatives
基于螺他克林衍生物的研究基础，1,2,3-三唑并[4,5-b
]喹啉-胺类化合物显示出中等到强效的AChE/BChE抑制活性。其中化合物1
对AChE的IC₅₀
达微摩尔级，分子对接揭示其通过π-π堆积和氢键与酶活性位点结合。结构优化表明，N-甲基哌嗪取代可增强BBB穿透性，而延长烷基链则提高脂溶性。

Quinoline derivatives
喹啉骨架通过胺基/烷基胺、羟基、哌嗪/哌啶等修饰，可精准调控对AChE/BChE的抑制活性。值得注意的是，7-甲氧基喹啉衍生物通过螯合金属离子减少Aβ
聚集，而稠合噻唑环则增强抗氧化能力。构效关系分析强调：C-2位引入芳香环提升BChE选择性，C-6位氟原子取代改善代谢稳定性。

Conclusion
喹啉/吲哚杂环化合物通过模块化结构设计实现多靶点协同作用：既可维持传统胆碱酯酶抑制活性，又能干预Aβ
/tau病理进程。关键结构特征包括：①哌啶环增强中枢神经系统分布；②吲哚3-位甲氧基降低细胞毒性；③喹啉-吲哚杂交体显示最佳BACE1抑制效能（IC₅₀
<1μM）。未来研究需聚焦药代动力学优化和临床转化验证。