罕见出血性疾病的遗传谱系：基于跨国队列的表型-基因型特征分析

本研究针对罕见出血性疾病(RBDs)诊断率低、基因变异认知不足的现状，通过跨国多中心合作收集807例疑似病例（2001-2020），采用凝血因子活性测定结合基因测序技术，系统描绘了RBDs的遗传图谱。研究发现FVII缺乏症占比最高(23%)，86%变异呈常染色体隐性遗传，首次报道11%新变异，揭示57%错义变异主要影响催化结构域，为RBDs精准诊断提供重要依据。

　　

在血液系统疾病中，罕见出血性疾病(Rare Bleeding Disorders, RBDs)因其发病率低（仅占出血性疾病的3-5%）、临床表现异质性大，长期面临诊断困难、治疗缺乏针对性等挑战。更棘手的是，由于病例分散，既往研究多局限于小样本分析，导致对RBDs的遗传特征认知存在显著空白。这种认知缺陷直接影响了临床诊断的准确性——当患者出现异常出血症状时，医生往往难以判断是常见凝血功能障碍还是RBDs，更无法精准定位致病基因。正是为了破解这一难题，研究人员启动了这项迄今最大规模的RBDs跨国研究。

该研究团队收集了2001至2020年间19个国家的807例疑似RBDs患者数据，通过多维度分析策略揭示了疾病本质。首先采用血浆凝血因子活性检测进行表型分层，随后通过基因测序锁定致病突变，并运用CADD和REVEL两种生物信息学工具评估新变异的致病性。这种"表型-基因型"双验证的研究设计，既保证了数据的可靠性，又为后续分析奠定了坚实基础。

Abstract部分开宗明义地指出，这项研究旨在阐明RBDs的实验室表型特征和遗传谱系。Background则强调，由于RBDs的罕见性，此前相关研究样本量严重不足，导致对疾病机制的认知支离破碎。Aims明确提出要建立大规模国际队列的完整遗传图谱。

Material and methods详细描述了研究设计：通过测定FII、FV、FVII等凝血因子活性水平评估疾病严重程度，采用基因测序技术确认诊断，并对新发现的变异进行计算机模拟预测。值得注意的是，研究特别关注变异在蛋白质功能域中的分布规律，这为后续发现催化结构域的高频突变埋下伏笔。

Results部分呈现了令人信服的数据：在排除46例表型-基因型不匹配者后，761例确诊患者中526例发现明确致病变异。FVII缺乏症占比最高达23%，而FII缺乏和FV+FVIII复合缺乏仅占6%。基因层面有三个关键发现：一是86%病例呈现常染色体隐性遗传模式；二是发现257个独特变异中11%为新变异；三是57%的错义变异集中发生在编码催化结构域的外显子区域（占比48%）。这些数据首次系统描绘了RBDs的分子全景图。

Conclusion总结指出，该研究确立了错义变异在RBDs中的主导地位，特别是催化结构域的高频突变现象（除无纤维蛋白原血症和FV+FVIII复合缺乏外）。这一发现具有双重意义：在临床层面，为建立基于蛋白质功能域的快速基因筛查策略提供理论依据；在科研层面，提示凝血因子催化结构域可能是未来药物开发的潜在靶点。

这项发表在《Journal of Thrombosis and Haemostasis》的研究，通过建立迄今最完整的RBDs遗传数据库，不仅填补了该领域的知识空白，更开创性地揭示了基因型-表型关联规律。特别是发现22%杂合子患者出现严重症状，提示存在尚未识别的第二变异，这为后续研究指明新方向。而4%病例未检出致病突变的现状，则暗示RBDs可能存在新的遗传机制等待发掘。从临床转化角度看，研究提出的"催化结构域优先筛查"策略，将显著提高基因诊断效率，对实现RBDs的精准医疗具有里程碑意义。