血浆羧肽酶CPN与CPB2缺陷在小鼠大肠杆菌脓毒症模型中的相反作用机制研究

本研究针对血浆羧肽酶CPN（组成型活性）与CPB2（需局部激活）在脓毒症中的调控差异，通过构建CPB2、CPN及双基因缺陷小鼠模型，揭示CPN缺失通过加剧补体过敏毒素C5a毒性缩短生存期，而CPB2缺陷因局部C3a保护作用延长生存期的相反机制。该成果发表于《Journal of Thrombosis and Haemostasis》，为脓毒症靶向治疗提供新思路。

　　

脓毒症作为感染引发的致命性全身炎症反应，其核心病理机制涉及补体系统过度激活产生的过敏毒素C3a和C5a。尽管血浆中存在两种羧肽酶——组成型活性的羧肽酶N（CPN）和需凝血酶激活的羧肽酶B2（CPB2）可降解这些毒素，但二者在脓毒症中的时空调控差异长期未被阐明。尤其当CPB2需局部激活而CPN持续作用时，二者如何影响疾病进展成为关键科学问题。

为解答这一难题，研究人员构建了CPB2缺陷、CPN缺陷及双基因缺陷小鼠，通过大肠杆菌（E. coli）脓毒症模型系统评估生存率、器官损伤和细菌清除能力。研究发现：CPN缺陷小鼠因无法有效清除C5a导致生存期显著缩短，尽管其细菌负荷更低；相反，CPB2缺陷小鼠因局部积累保护性C3a而延长生存，但伴随更高的细菌负荷。双基因缺陷小鼠则表现出最严重的肝损伤和血小板减少。

关键技术包括：基因敲除小鼠模型构建、临床化学指标检测（ALT/AST等）、全血细胞计数（CBC）、细菌负荷定量以及补体活性分析。所有动物实验均通过伦理审查，菌株使用标准ATCC来源。

【背景】研究指出CPN和CPB2虽均能降解C3a/C5a，但CPN的持续活性构成第一道防线，而CPB2的局部激活特性使其在特定微环境中发挥作用。

【方法】通过比较野生型与三种基因缺陷小鼠在脓毒症模型中的表型差异，结合生化指标与病理分析。

【结果】1. 生存分析显示CPB2缺陷组生存期延长40%，而CPN缺陷组缩短50%；2. 双缺陷组ALT水平升高3倍，血小板计数降至野生型30%；3. CPN缺陷组白细胞减少60%，但细菌负荷降低80%；4. CPB2缺陷组细菌负荷增加2倍却存活更久，提示C3a的保护作用。

【结论】该研究首次揭示CPN与CPB2在脓毒症中具有相反作用：CPN通过系统清除C5a发挥核心保护功能，而CPB2通过局部调节C3a产生次级防护。这一发现为开发针对不同补体成分的精准治疗策略奠定理论基础，尤其对CPN缺陷相关脓毒症高危患者的早期干预具有重要临床意义。论文创新性地提出"时空特异性补体调控"概念，为理解复杂炎症反应提供了新范式。