miR-944通过SHMT1介导的ATIC/AKT/FOXO3A轴抑制膀胱癌恶性进展的分子机制研究

这篇研究揭示了miR-944通过靶向抑制SHMT1，下调ATIC表达并激活AKT/FOXO3A信号通路，进而抑制膀胱癌（BC）细胞增殖、迁移和侵袭的分子机制。实验证实，miR-944过表达可促进自噬相关蛋白LC3II/I和Beclin1的表达，同时抑制上皮-间质转化（EMT）标志物，为BC治疗提供了新的潜在靶点。

　　

Abstract
研究聚焦于miR-944在膀胱癌（BC）中的抑癌作用及其机制。通过临床样本和动物模型（BALB/c裸鼠皮下注射T24细胞），结合RT-qPCR、Western blot及功能实验（CCK-8、Transwell等），发现miR-944在BC中低表达，其过表达可显著抑制肿瘤生长。机制上，miR-944通过靶向SHMT1下调ATIC，激活AKT/FOXO3A通路，促进自噬并抑制EMT，最终阻断BC恶性进展。

Introduction
膀胱癌作为全球第十大常见癌症，其治疗面临预后差等挑战。研究指出，miRNA（如miR-612）可通过调控靶基因影响BC进展。本文首次揭示miR-944与BC预后的关联，并探索其通过SHMT1/ATIC/AKT/FOXO3A轴的调控网络。SHMT1作为代谢关键酶，在多种癌症中促癌，但其在BC中的作用尚未明确。ATIC作为嘌呤合成终末酶，可通过AKT/FOXO3A通路影响肿瘤发展。

Methods
实验采用12对BC/癌旁组织及T24细胞系，通过慢病毒转染构建基因修饰模型。双荧光素酶报告基因验证miR-944与SHMT1的靶向关系；Co-IP证实SHMT1-ATIC-AKT相互作用；功能实验（CCK-8、划痕、Transwell）评估细胞行为；MDC染色和WB检测自噬标志物（LC3II/I、Beclin1）。

Results

1. 差异表达：BC组织中miR-944低表达而SHMT1高表达，T24细胞中趋势一致。
2. SHMT1功能：敲低SHMT1抑制T24细胞增殖、迁移及EMT（E-cadherin↑，N-cadherin↓）。
3. 靶向调控：miR-944直接结合SHMT1 3'UTR，其过表达抑制SHMT1/ATIC，激活AKT/FOXO3A（p-AKT↑）。
4. 通路验证：SHMT1通过ATIC抑制AKT/FOXO3A，而SC79（AKT激活剂）可逆转该效应。自噬水平（LC3II/I↑）与EMT抑制共同贡献于抑癌作用。
5. 体内实验：miR-944过表达显著抑制裸鼠肿瘤生长，伴随ki-67↓及自噬标志物表达改变。

Discussion
研究创新性在于阐明miR-944-SHMT1-ATIC-AKT/FOXO3A轴在BC中的级联调控。SHMT1作为代谢酶，通过ATIC促进AKT磷酸化，抑制FOXO3A活性，进而阻断自噬并促进EMT。miR-944的过表达可逆转这一过程，其临床转化潜力值得探索。局限性包括未扩展至其他BC细胞系及缺乏临床队列验证，未来需深入机制（如miR-944上游调控）及联合治疗策略研究。

结论
miR-944通过靶向SHMT1/ATIC/AKT/FOXO3A轴，成为抑制BC恶性进展的新分子，为代谢-表观遗传联合治疗提供理论依据。