METRNL蛋白抑制β细胞转分化为α细胞以维持糖尿病代谢应激下胰岛功能

来自中国的研究人员针对2型糖尿病中β细胞去分化及转分化的机制难题，揭示了分泌蛋白METRNL在维持β细胞身份中的关键作用。通过构建β细胞特异性Metrnl敲除小鼠模型，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和功能实验，发现METRNL缺失会促进β细胞向α细胞转分化，导致胰岛素(Ins1/Ins2)表达下降、胰高血糖素(Gcg)表达上升，而外源补充METRNL能显著改善高脂饮食(HFD)和db/db小鼠的糖耐量及胰岛素抵抗。该研究为糖尿病β细胞功能障碍提供了新的治疗靶点。

　　

在2型糖尿病的病理进程中，胰岛β细胞功能衰竭常伴随细胞身份丢失——它们可能退化成前体状态或转分化为α细胞等其它类型胰岛细胞。这项研究聚焦于一种新型分泌蛋白meteorin-like（METRNL），该蛋白先前已被证实能改善肥胖和胰岛素抵抗，但其在β细胞命运决定中的作用仍是未解之谜。

研究者构建了β细胞特异性敲除Metrnl的小鼠模型，分别在常规饮食和高脂饮食（HFD）条件下进行系统评估。令人惊讶的是，当遭遇代谢压力时，缺乏METRNL的β细胞会逐渐"改旗易帜"：单细胞转录组分析揭示这些细胞开始表达α细胞标志基因（如Gcg、Arx和Irx2），同时下调β细胞特征基因（包括Ins1/Ins2、Pdx1和Mafa）。这种身份转换直接导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）功能受损，加剧糖尿病进展。

机制研究发现，METRNL作为Kruppel样转录因子6（KLF6）的关键效应分子，能抑制促分化因子c-Jun的积累，从而守护β细胞"本色"。更令人振奋的是，给HFD喂养或db/db小鼠注射重组METRNL蛋白后，不仅血糖控制明显改善，血浆胰岛素水平也显著回升。这些发现为理解糖尿病β细胞失功能提供了新视角，METRNL或将成为阻止β细胞转分化的"分子盾牌"。