综述：慢性乙型肝炎HBsAg血清学清除的新兴疗法：聚焦新型联合策略

这篇综述系统探讨了慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈（functional cure）的最新进展，重点分析了以RNA干扰剂（siRNA/ASO）为核心、联合免疫调节剂（如PD-1抑制剂、TLR激动剂）的创新疗法。通过多靶点协同作用（如抑制病毒复制同时恢复宿主免疫），显著提升HBsAg清除率（达23%），为突破现有核苷（酸）类似物（NUCs）和聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）的疗效瓶颈提供了新范式。

　　

慢性乙型肝炎治疗的新纪元：联合策略突破功能性治愈瓶颈

引言
慢性乙型肝炎（CHB）全球感染率达3%，每年导致110万例肝相关死亡。功能性治愈（定义为停药24周后持续HBsAg清除伴HBV DNA不可测）是当前最佳治疗终点，但现有药物——核苷（酸）类似物（NUCs）和聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）的HBsAg年清除率仅0.8%-1.3%。病毒cccDNA的持续存在和宿主免疫耐受是主要障碍，推动靶向病毒生命周期与免疫调节的双轨策略发展。

新兴药物研发全景
病毒靶向药物

• RNA沉默剂：包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），通过互补结合HBV mRNA抑制病毒蛋白翻译。Bepirovirsen（ASO）在基线HBsAg<1000 IU/mL患者中实现9%清除率，而siRNA如JNJ-3989（daplusiran）可降低HBsAg达2.6 log₁₀
  IU/mL。
• 衣壳组装调节剂（CAMs）：ALG-000184通过干扰HBcAg形成异常核衣壳，抑制cccDNA回收，在未治疗患者中显示深度HBV DNA抑制。
• 核酸聚合物（NAPs）：如REP2139阻断HBsAg亚病毒颗粒分泌。

免疫调节剂

• 检查点抑制剂：抗PD-1单抗（如nivolumab）联合治疗使11.1%患者HBsAg清除。
• 治疗性疫苗：VTP-300含多抗原（PreS1/PreS2/S），与低剂量nivolumab联用显著提升T细胞应答。
• 先天免疫激活剂：TLR7/8激动剂（如selgantolimod）促进细胞因子释放。

联合疗法的临床突破
RNA沉默剂+免疫调节剂

• 与Peg-IFNα联用：Xalnesiran（siRNA）联合Peg-IFNα使23%基线HBsAg<3 log₁₀
  IU/mL患者实现清除，且Peg-IFNα加速HBsAg下降速率。Elebsiran（VIR-2218）联合组中29.7%达到EOT清除，显著高于单药组（5.6%）。
• 与治疗性疫苗联用：Imdusiran（AB-729）序贯VTP-300使94.7%患者HBsAg<100 IU/mL，加用nivolumab后23.1%实现完全清除。

免疫调节剂组合

• 双免疫疗法：TLR7激动剂TQ-A3334+PD-L1抑制剂TQ-B2450使HBsAg下降0.45 log₁₀
  ，显著优于单药。

机制与挑战
联合策略通过三重协同发挥作用：

1. RNA沉默剂快速降低抗原负荷，解除免疫抑制；
2. 免疫调节剂恢复T细胞功能（如PD-1阻断）或激活先天免疫（如TLR激动剂）；
3. Peg-IFNα延长疗效并减少停药后反弹。
   但时序至关重要——VTP-300与nivolumab同时给药可能抵消疫苗效果，而错峰使用（如先siRNA后疫苗）则增强应答。

未来方向
个体化治疗成为关键：

• 低基线HBsAg（<1000 IU/mL）患者可能仅需短期siRNA；
• 高抗原负荷者需多药联用，如“siRNA+CAM+PD-1抑制剂”三联方案。
  探索新型标志物（如HBV RNA、HBcrAg）和免疫图谱预测疗效，同时需解决Peg-IFNα的耐受性问题。

结语
功能性治愈已从理想变为现实。随着RNA沉默剂与精准免疫调节的深度融合，CHB治疗正迈向“有限疗程+持久缓解”的新时代。