糖酵解介导的GPX4乳酸化修饰在心肌缺血再灌注损伤中的关键作用及治疗新靶点

来自国内的研究团队针对心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的发病机制展开研究，揭示了糖酵解通过促进GPX4蛋白K218/K228位点乳酸化修饰加剧铁死亡（ferroptosis）的关键作用。研究发现2-DG抑制糖酵解可减轻H9C2细胞损伤，而GPX4过表达能显著改善大鼠MIRI模型的心肌损伤，为靶向代谢重编程和蛋白质翻译后修饰治疗提供了新思路。

　　

当心脏经历缺氧复氧（H/R）过程时，细胞内的糖酵解通路会异常活跃——表现为葡萄糖摄取增加、细胞外酸化速率（ECAR）和耗氧率（OCR）升高，同时伴随着乳酸脱氢酶（LDH）大量泄漏。这些代谢变化导致乳酸堆积，进而引发谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在K218和K228位点的乳酸化修饰。有趣的是，这种蛋白质翻译后修饰会 destabilize GPX4蛋白，使得心肌细胞更易发生铁死亡（ferroptosis），具体表现为脂质活性氧（ROS）蓄积、亚铁离子（Fe²⁺
）超载以及丙二醛（MDA）含量飙升。

研究团队采用2-脱氧葡萄糖（2-DG）阻断糖酵解后，不仅逆转了上述病理变化，还意外发现GPX4蛋白稳定性显著提升。而在动物实验中，过表达GPX4的大鼠展现出令人振奋的结果：心肌组织损伤标志物下降，铁死亡特征性指标改善。这些发现如同拼图般串联起糖酵解-乳酸化修饰-铁死亡的分子链条，为临床干预心肌缺血再灌注损伤（MIRI）提供了双管齐下的治疗策略：既可通过调控细胞代谢流（如使用2-DG），又能靶向关键蛋白的翻译后修饰（如干预GPX4乳酸化）。