基于表观遗传学特征的中枢神经细胞瘤预后因素解析：FGFR3低甲基化与临床治疗策略新发现

这篇研究通过全基因组DNA甲基化分析136例组织学诊断为中枢神经细胞瘤（CN）的样本，首次揭示FGFR3基因低甲基化（97%病例）与蛋白过表达是该肿瘤的分子标志，并证实患者年龄和手术切除程度（GTR/STR）是独立预后因素。研究挑战了传统Ki67指数和异型性特征的诊断价值，提出放疗（aRT）可显著改善次全切除（STR）患者无进展生存期（PFS），为年轻患者和难治性CN提供了表观遗传学指导的精准治疗新思路。

　　

分子定义的中枢神经细胞瘤队列中与结局相关的因素

Abstract
中枢神经细胞瘤（CN）是常见于年轻人群的脑室内肿瘤，尽管预后通常良好，但肿瘤复发频繁，尤其是在次全切除（STR）后。当前基于非典型特征和Ki67增殖指数的风险评估缺乏一致性标准。本研究通过整合表观遗传学、临床病理特征和生存模型，揭示了FGFR3低甲基化这一分子特征，并验证了治疗策略对预后的关键影响。

Introduction
CN被归类为CNS WHO 2级肿瘤，诊断主要依赖组织学。尽管Ki67>2-4%和非典型特征（如活跃的核分裂、血管增生）被认为与侵袭性相关，但这些标志物的定义和可重复性存在争议。DNA甲基化分析在其他CNS肿瘤中已显示出诊断和预后的改进潜力，但在CN中的应用尚未深入。

Material and methods
研究纳入了136例组织学诊断为CN的肿瘤样本，通过Illumina甲基化芯片进行全基因组DNA甲基化分析。临床数据来自多中心合作，包括患者人口统计学、影像学特征和治疗信息。免疫组化检测了Ki67和FGFR3表达，全外显子测序在12例中开展。统计模型用于评估无进展生存期（PFS）的预测因素。

Results
Cohort compilation based on DNA methylation profiles
甲基化分析确认了125/136例（92%）为CN，未发现甲基化亚组，但全局DNA低甲基化是CN的显著特征，与较高复发风险相关。t-SNE分析显示CN形成独立的表观遗传聚类，与原发和复发样本的甲基化模式一致。

Clinical characteristics of epigenetically validated CNs
患者中位年龄29岁，男女比例均衡。63%肿瘤位于侧脑室，38%伴脑积水。GTR（58%）显著改善PFS，而STR后接受放疗（aRT）的患者预后更佳。年轻患者（中位23.5岁）复发风险更高。

Differentiation of CNs using atypia criteria lacks prognostic significance
中央病理复审显示坏死（5/89）、血管增生（9/89）和核分裂（19/89）与PFS无显著关联。Ki67>2%和核分裂计数作为连续变量可分层预后，但多中心评估显示这些标志物可重复性差。

Adjuvant radiation is associated with improved outcome in subtotally resected patients
STR后接受aRT的患者PFS显著延长（p=0.0001），而GTR患者未从aRT中显著获益。年龄是独立的预后因素，年轻患者需更密切随访。

No evidence of relevant epigenetic subgroups
CN表现出全局DNA低甲基化（较正常脑组织低，p<0.001），涉及PI3K/AKT和MAPK通路。FGFR3基因体低甲基化（31/36位点）导致蛋白过表达（97%病例），但表达强度与预后无关。

Predicting recurrence in CN: risk group definition
高风险组（复发患者）表现为更低的全基因组甲基化水平（p=0.0097）和更年轻年龄（p=0.0018）。整合模型显示年龄、EOR和aRT是PFS的关键预测因子，而甲基化水平未增加预测价值。

Discussion
研究挑战了Ki67和非典型特征的预后价值，提出CN的甲基化同质性不同于其他CNS肿瘤。FGFR3作为潜在治疗靶点，选择性抑制剂（如TYRA-300）或为年轻患者提供放疗替代方案。全局低甲基化可能驱动复发，但机制需进一步探索。

创新点

1. 首次在大型队列中证实FGFR3低甲基化是CN的分子标志
2. 揭示年龄和手术范围而非传统病理指标是预后核心因素
3. 提出aRT对STR患者的明确获益，为临床决策提供循证依据

临床意义
研究支持对年轻CN患者加强随访，并为复发/残留肿瘤的靶向治疗奠定基础。表观遗传学分析有望优化CN的诊断和风险分层框架。