内皮细胞特异性GNAQ p.R183Q突变小鼠模型揭示毛细血管畸形的致病机制与治疗潜力

来自国际团队的研究人员针对毛细血管畸形(CM)缺乏有效药物治疗的现状，开发了首个条件性小鼠模型R26GT?Gnaq?GFP ，通过内皮细胞特异性表达GNAQ p.R183Q突变和GFP，成功再现人类CM特征性病变。研究发现该突变导致血管异常增生、周细胞覆盖缺陷及细胞外基质沉积异常，并激活ESM1和ANGPT2通路，为CM的机制研究和药物开发提供了理想平台。

　　这项突破性研究构建了新型条件性基因修饰小鼠模型，通过Rosa26(R26)位点实现内皮细胞特异性共表达致癌突变GNAQ p.R183Q和绿色荧光蛋白(GFP)。当利用血管内皮钙黏蛋白启动子(Tg-Cdh5Cre)在胚胎期激活突变时，会引发致死性血管发育异常；而在出生后通过他莫昔芬诱导(Tg-Cdh5CreER)则成功模拟人类毛细血管畸形的典型特征——肠道等器官出现迂曲扩张的异常血管网络。

深入机制研究发现，携带突变的血管内皮细胞(EC)呈现异常增殖行为，其表面周细胞覆盖层出现显著缺陷，并伴有胶原等细胞外基质成分的异常沉积。这些病理特征在人类CM临床样本中得到验证。分子水平上，突变激活了血管尖端细胞标志物内皮细胞特异性分子1(ESM1)和血管生成素2(ANGPT2)的表达，揭示了GNAQ突变通过调控血管生成信号通路诱发疾病的分子机制。

该模型完美重现了人类CM的核心病理特征，包括：血管形态学改变、细胞增殖异常、微环境重塑等关键表型。这一具有转化医学价值的动物平台，为解析CM发病机制和筛选靶向药物提供了不可替代的研究工具，将显著加速针对这种常见先天性血管病变的治疗方案开发进程。