欧洲野猪新皮质边缘区Reelin表达细胞群的发育变化及其在皮质发育中的进化意义

这篇研究通过系统分析欧洲野猪（Sus scrofa）胚胎期至出生后新皮质边缘区（MZ）中Reelin表达细胞（CRc）的发育动态，揭示了CRc在皮质层状形成、神经元迁移及脑沟回发育中的关键作用。研究结合分子标记（Tbr1/p73/calretinin）和形态学特征，发现猪CRc与兔形目/食肉动物形态更相似，且缺乏灵长类特有的软膜颗粒层（SGL）。研究为理解大型脑动物皮质进化及Reelin信号异常相关疾病（如无脑回畸形）提供了新视角。

　　

发育背景与物种选择

欧洲野猪（Sus scrofa）作为大型脑模型，其皮质发育具有快速成熟和高度脑沟化的特征。研究聚焦于胚胎期（E35）至出生后30天（P30）新皮质边缘区（MZ）中Reelin表达细胞（CRc）的动态变化。与人类相比，猪的皮质在出生前已完成大部分发育，为研究CRc在进化中的功能分化提供了独特窗口。

CRc的起源与早期发育

CRc最早于E35从皮质缘（cortical hem）迁移至MZ，表达转录因子Tbr1和p73，并分泌Reelin蛋白。此时CRc呈单极形态，密集填充狭窄的MZ（仅25-30 μm厚）。E45时，随着皮质扩张，CRc排列变得松散，并出现成熟的双极树突。值得注意的是，猪缺乏灵长类特有的软膜颗粒层（SGL），这一差异提示CRc的发育模式在物种间存在显著分化。

脑沟形成期的CRc特征

E60-E70（妊娠中期）是猪皮质脑沟化的关键阶段。CRc在此期呈现水平延伸的胞体和长树突，其轴突通过βIV-spectrin标记的初始段（AIS）确认，长度达40-60 μm，远超皮质锥体神经元（20-30 μm）。钙视网膜蛋白（calretinin）染色显示，CRc轴突丛密集分布于MZ下半部，形成突触样膨体。此阶段首次出现GAD⁺
/Reelin⁺
中间神经元，暗示CRc与抑制性神经元的协同作用。

细胞群转换与功能更替

E85时，皮质脑沟模式基本成型，CRc数量锐减，Reelin⁺
中间神经元成为MZ（此时称L1）主导群体。双标实验（Reelin/GAD）证实，存留的CRc（p73⁺
）与多巴胺能中间神经元共存，但前者轴突丛与血管的空间分析未显示特异性关联。至P30，仅零星CRc存活于颞叶等区域，其分布随机且无脑沟定位倾向。

比较解剖学与临床意义

猪CRc的形态（双极树突、远端轴突起源）更接近兔形目和食肉动物，而人类CRc则具有更复杂的树突分支和垂直取向。值得注意的是，人类REELIN或TP73基因突变会导致无脑回畸形（lissencephaly），而猪模型中Reelin表达高峰（E60）与脑沟化高峰期重合，提示CRc可能通过调控放射状胶质细胞形态影响皮质折叠。此外，猪CRc的长AIS特征暗示其电生理活动可能比啮齿类更活跃，这或与大型脑的功能需求相关。

未解问题与未来方向

研究遗留了CRc消亡机制（凋亡vs稀释）及其与血管生成的分子对话等关键问题。作者建议利用猪脑切片电生理进一步解析CRc的放电特性，并探索CXCL12/CXCR4信号在CRc迁移中的保守性。这些发现不仅为皮质发育进化研究填补了空白，也为Reelin相关神经发育障碍提供了跨物种比较框架。