SPTSSA通过Wnt/β-catenin通路调控PD-L1表达促进胃癌免疫微环境重塑及临床预后研究

这篇研究揭示了SPTSSA（丝氨酸棕榈酰转移酶小亚基A）通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进PD-L1（程序性死亡配体1）表达，进而调控胃癌（GC）免疫微环境中CD8+ T细胞和M2巨噬细胞浸润的分子机制。研究结合生物信息学分析、体外实验和体内模型，证实SPTSSA可作为胃癌独立预后标志物和潜在治疗靶点，为胃癌免疫治疗提供新思路。

　　

引言

胃癌（GC）作为消化系统高发恶性肿瘤，其异质性和治疗抵抗导致临床预后不佳。近年研究发现，鞘脂代谢关键酶SPTSSA（Serine Palmitoyltransferase Small Subunit A）在肿瘤进展中的作用尚未明确。本研究首次系统探讨SPTSSA通过Wnt/β-catenin-PD-L1轴调控胃癌免疫微环境的机制。

方法学与材料

通过TCGA数据库分析SPT家族mRNA表达谱，利用shRNA和过表达载体构建GC细胞模型（HGC27、MKN45等）。采用CCK-8、Transwell和流式细胞术评估细胞增殖、迁移及周期变化；通过裸鼠移植瘤模型验证体内效应。多重免疫组化（mIHC）检测204例胃癌组织中SPTSSA与免疫细胞（CD8⁺
T、CD68⁺
CD163⁺
M2巨噬细胞）的共定位，ELISA定量血清SPTSSA水平。

结果

1. 临床关联性：SPTSSA在胃癌组织中高表达，与HER-2阳性、TNM晚期和不良预后显著相关（P<0.001）。
2. 功能验证：SPTSSA过表达促进GC细胞增殖（S期比例增加27%）、迁移（Transwell穿透数提升2.1倍）及PD-L1转录（mRNA水平上调3.5倍）。
3. 机制解析：Wnt抑制剂XAV-939可逆转SPTSSA诱导的β-catenin核转位（降低62%）和PD-L1表达（下降45%），证实通路依赖性。
4. 免疫微环境：高SPTSSA组CD8⁺
   T细胞浸润减少40%，M2巨噬细胞增加2.3倍，形成免疫抑制性微环境。

讨论

SPTSSA通过“鞘脂代谢-Wnt-PD-L1”轴双重调控胃癌恶性进展：

• 直接作用：激活β-catenin/TCF4复合体驱动cyclin D1等促癌基因转录。
• 免疫逃逸：PD-L1上调抑制CD8⁺
  T细胞毒性，同时M2巨噬细胞分泌IL-10进一步削弱免疫监视。
  研究局限性包括PD-L1蛋白降解途径未阐明，需扩大血清标志物对照样本。

结论

SPTSSA作为胃癌新型预后标志物，其介导的Wnt-PD-L1信号轴为联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）提供理论依据。未来研究可探索SPTSSA靶向干预策略，如小分子抑制剂或基因沉默技术。