综述：靶向癌细胞硬度与转移的临床治疗策略

这篇综述系统探讨了癌细胞硬度（stiffness）与转移潜能的关系，提出通过调控细胞力学特性（mechanobiology）可优化现有疗法。文章重点分析了化疗药物（如顺铂）、靶向治疗（如EGFR/PI3K/mTOR抑制剂）和免疫治疗（如ICB）如何直接或间接改变癌细胞硬度，强调硬度调节与免疫监视（如CTL/NK细胞杀伤）的关联性，为开发新型"力学治疗"（mechanotherapeutics）提供理论依据。

　　

引言——转移级联中细胞硬度变化的关联性

上皮细胞在癌变过程中经历显著的生物物理改变，其中细胞硬度（定义为抵抗压缩应力的能力）是决定侵袭性、血流剪切应力耐受和免疫逃逸的关键因素。与主要由细胞外基质（ECM）决定的组织硬度不同，单细胞硬度需通过原子力显微镜（AFM）、微管吸吮等技术测量。经典模型显示，癌前病变阶段（如HER2或Ras癌基因激活）伴随硬度增加，而侵袭性转化则呈现"软化"表型。例如，乳腺导管原位癌（DCIS）硬度高于浸润癌，且高转移潜能细胞普遍更软。这种软化促进细胞通过ECM间隙迁移和血管内渗，但过度软化会削弱牵引力生成和循环存活能力，形成转移的"Goldilocks原则"——适中的硬度最利于转移。

影响癌细胞硬度的生物学和病理学因素

细胞硬度受膜胆固醇含量、胞内分子拥挤度和细胞骨架调控。高胆固醇通过维持膜张力增加硬度，而胆固醇耗竭剂（如2-羟丙基-β-环糊精）可增强硬度。胞内水 influx 降低分子拥挤度导致软化，高渗环境则通过水外排增加硬度。细胞骨架中F-肌动蛋白（F-actin）束和肌球蛋白收缩性是核心调节者：Latrunculin A破坏F-actin致软化，而jasplakinolide促进F-actin聚合则增硬。整合素-ECM互作通过FAK-Src-ROCK通路传导机械信号，抑制ROCK可软化细胞。值得注意的是，EGFR/RAS/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等致癌通路通过调控Rho GTPases和肌动蛋白结合蛋白间接影响硬度。

现有疗法对癌细胞的间接硬度调控

靶向治疗中，EGFR抗体西妥昔单抗和HER2抗体曲妥珠单抗可增硬癌细胞，但吉非替尼却导致软化，可能与脱靶抑制STK10有关。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（如MK-2206和依维莫司）普遍增加硬度，可能通过减少PIP₃
介导的Rho激活。BCR-ABL抑制剂达沙替尼（兼抑Src）软化细胞，而FAK抑制剂Defactinib在MCF-7细胞中增硬。激素治疗中，他莫昔芬增硬ER⁺
乳腺癌细胞，但耐药后软化；相反，芳香酶抑制剂依西美坦增硬而来曲唑软化。化疗药物如顺铂通过诱导F-actin聚合增硬，但卵巢癌中硬度升高反而标志铂类耐药。

直接靶向细胞骨架的临床策略

微管靶向药物紫杉醇通过稳定微管增硬，而长春花碱类虽抑制微管聚合，却通过激活actin-微管串扰意外增硬。Fascin-1抑制剂（如米格司他汀类似物）和原肌球蛋白抑制剂TR100通过破坏actin束降低侵袭性。抗生素盐霉素通过抑制FAK-ERK1/2增硬肝癌干细胞，凸显老药新用潜力。

细胞硬度调控的临床转化挑战

联合治疗中，FAK抑制剂与PD-1抗体联用可能通过增硬增强T细胞杀伤；而AKT抑制剂Capivesartib与他莫昔芬联用或可靶向休眠转移灶。但ROCK抑制剂软化效应可能削弱免疫检查点阻断（ICB）疗效。技术层面，现有硬度检测方法（如AFM）需组织解离，无法反映原位力学特性。概念上，胶质母细胞瘤等例外情况（硬度与侵袭正相关）和力学适应（如循环中RhoA/肌动蛋白介导的硬化）增加了治疗复杂性。未来方向包括开发靶向癌细胞特异性力学调节因子，并在辅助治疗阶段干预转移休眠。

该领域突破需解决三大矛盾：软化促侵袭但硬化利循环存活、硬化增强免疫杀伤但可能促休眠、以及全身治疗对肿瘤微环境力学特性的复杂影响。通过整合机械生物学与免疫学，或可开辟"力学免疫治疗"新范式。