联合丰富环境和氟西汀通过调控前额叶髓鞘蛋白表达加速慢性应激抑郁模型的行为恢复

本研究针对抑郁症中前额叶白质完整性受损的病理机制，通过建立慢性不可预测应激(CUS)大鼠模型，探究了氟西汀(FLU)与丰富环境(EE)联合干预对髓鞘碱性蛋白(MBP)和2',3'-环核苷酸3'-磷酸二酯酶(CNP)表达的调控作用。研究发现联合治疗能显著加速行为恢复，并通过抑制IL-1β炎症因子逆转髓鞘蛋白表达异常，为抑郁症的联合治疗策略提供了新的分子证据。

　　

抑郁症作为全球重大公共卫生问题，其病理机制至今尚未完全阐明。近年来，神经影像学研究不断揭示抑郁症患者前额叶白质完整性受损的现象，而髓鞘碱性蛋白(MBP)和2',3'-环核苷酸3'-磷酸二酯酶(CNP)等关键髓鞘蛋白的表达异常可能是导致这种结构性改变的重要原因。然而，现有抗抑郁药物起效慢、疗效有限的问题亟待解决，探索能够加速疗效并针对白质异常的新型治疗策略成为研究热点。

新乡医学院第二附属医院精神病学系的研究团队在《Behavioral and Brain Functions》发表的研究中，创新性地将药物干预与环境调控相结合。通过建立6周慢性不可预测应激(CUS)大鼠模型，研究人员系统评估了氟西汀(FLU)、丰富环境(EE)及其联合干预对抑郁样行为和白质完整性的影响。研究采用行为学测试(蔗糖偏好实验、强迫游泳实验和旷场实验)、免疫组化、Western blot和qRT-PCR等技术，发现联合治疗能在第5周即显著改善行为缺陷，较单一治疗提前1周产生疗效。分子水平上，所有治疗组均能逆转CUS诱导的MBP、CNP表达下降和IL-1β升高，但联合治疗展现出更快速的恢复趋势。

在行为学结果部分，研究显示3周CUS暴露即成功诱导大鼠出现典型的抑郁样行为，表现为蔗糖偏好率降低(从基线约80%降至50%)、旷场运动距离减少(约350cm降至200cm)和强迫游泳不动时间延长(约80秒增至150秒)。值得注意的是，联合治疗组在第5周就实现行为指标完全正常化，而单一治疗组直到第6周才达到相同效果。这种时间差异在强迫游泳测试中尤为显著，联合治疗组不动时间(约90秒)较FLU单用组(约120秒)和EE单用组(约110秒)更早接近对照组水平(约80秒)。

分子机制研究发现，CUS导致前额叶MBP和CNP蛋白表达量分别下降约40%和35%，而IL-1β水平上升约2倍。所有治疗干预均能完全逆转这些变化，使MBP、CNP和IL-1β表达恢复至对照组水平。免疫组化结果显示，联合治疗组前额叶MBP免疫反应强度较CUS组提高约3倍，CNP提高约2.5倍。Western blot和qRT-PCR数据进一步证实，治疗组MBP和CNP的mRNA表达水平与蛋白变化趋势一致，提示干预措施可能在转录水平调控髓鞘相关基因。

讨论部分指出，该研究首次系统比较了EE与FLU联合治疗对抑郁症白质损伤的修复效果。MBP/CNP表达恢复与行为改善的同步性提示髓鞘功能障碍可能是抑郁症的重要病理环节。特别值得注意的是，IL-1β水平变化与髓鞘蛋白表达呈负相关，暗示神经炎症可能通过抑制少突胶质细胞功能参与白质损伤。联合治疗加速疗效的现象具有重要临床意义，可能为解决传统SSRIs起效延迟问题提供新思路。

该研究的创新点在于：首次证实EE能增强FLU对前额叶髓鞘蛋白的表达调控；明确了联合治疗加速行为恢复的时间优势；提出了炎症-髓鞘轴可能是抑郁症治疗的新靶点。这些发现为开发针对白质修复的联合治疗策略提供了实验依据，也为理解环境因素如何增强药物疗效提供了神经生物学解释。未来研究可进一步探索EE的具体作用成分(如运动、社交或认知刺激)及其与抗抑郁药的协同机制，为临床个性化治疗方案的制定提供参考。