星形细胞糖原耗竭诱导性别二态性神经重塑与产后焦虑及母性行为缺陷的机制研究

为解决产后焦虑和母性行为障碍的神经机制问题，研究人员通过构建星形细胞特异性糖原磷酸化酶敲入(Pygb-KI)小鼠模型，揭示了糖原代谢异常导致雌性特异性星形细胞形态改变和突触成熟度下降，进而引发焦虑样行为和母性行为缺陷。该研究为靶向星形细胞糖原代谢治疗产后精神障碍提供了新思路。

　　

母性行为是哺乳动物繁衍的关键环节，但约15%的产妇会经历产后焦虑或抑郁，严重影响母婴健康。尽管已知代谢紊乱与精神疾病相关，但脑内主要能量储备——星形细胞糖原如何参与这一性别特异性过程仍属未知。这一科学空白促使第四军医大学口腔医院麻醉科与基础医学院神经生物学研究所的Xiaotong Shi、Yuanyuan Zhu等研究者开展了一项突破性研究，成果发表于《Biology of Sex Differences》。

研究团队创造性地构建了脑型糖原磷酸化酶(Pygb)敲入小鼠模型，通过微波固定技术精确测定脑组织糖原含量，结合代谢组学分析揭示糖酵解通路异常。采用AAV病毒标记技术实现星形细胞和神经元的三维重构，结合Sholl分析量化形态学改变。行为学测试包括旷场、高架十字迷宫等经典范式评估焦虑样行为，并通过幼鼠检索、巢穴构建等实验评估母性行为。分子机制研究采用qPCR和免疫荧光检测激素受体表达。

研究结果首先证实Pygb-KI小鼠星形细胞出现糖原耗竭（图1g），伴随糖酵解中间产物减少（图2a-c）和ECAR值下降（图2d-f）。引人注目的是，仅雌性小鼠表现出星形细胞面积、分支和长度减少（图3b-f），以及基底树突蘑菇型成熟突触丢失（图4a-d）。这些结构改变与雌性特异性焦虑行为相关：在旷场实验中，KI雌鼠中心区域停留时间减少43%（图5c），高架十字迷宫开放臂进入次数降低2.1倍（图5h），而雄性未受影响（图5j）。

在繁殖期，KI母鼠表现出系列母性行为缺陷：巢穴质量评分下降35%（图7b），幼鼠胃乳充盈率降低58%（图7d），MPOA区OXTR⁺
/FOS⁺
神经元减少41%（图7k）。其哺育的幼崽存活率显著降低（图8a），分离诱导的超声呼叫次数减少2.3倍（图8e）。机制上，哺乳期KI雌鼠呈现ERα表达下调（图9a）和GR上调（图9d）的激素信号失衡。

该研究首次阐明星形细胞糖原代谢通过雌激素敏感通路调控雌性特异性神经可塑性，为理解产后精神障碍提供了全新视角。发现的ERα/GR信号失衡提示糖原代谢可能作为"代谢-激素-行为"轴的关键节点。从转化医学角度看，靶向星形细胞糖原合成酶或可成为干预产后焦虑的新策略。研究也存在局限，如未检测皮质酮水平变化，且ACC区以外的神经环路有待进一步解析。这些发现为开发性别特异性精神疾病治疗方案奠定了重要理论基础。