β3 -肾上腺素受体激动剂通过脂肪褐变和免疫微环境重塑双重调控肾细胞癌进展的机制研究

本研究针对β3 -AR激动剂在肾细胞癌(RCC)中矛盾作用机制的科学争议，通过建立转移性原位小鼠RCC模型，系统评估了米拉贝隆(mirabegron)对原发肿瘤和肺转移灶的动态影响。研究发现该药物通过诱导肾周脂肪组织(PAT)褐变和重塑肿瘤免疫微环境(TIME)，呈现早期促癌但晚期抑制原发肿瘤的"双刃剑"效应，同时持续促进肺转移，为临床用药安全性和肿瘤器官特异性治疗提供重要依据。

　　

研究背景与意义
β₃
-肾上腺素受体(β₃
-AR)激动剂作为治疗膀胱过度活动症的常用药物，近年被发现具有调节癌症进展的双重作用，但机制存在巨大争议。既往研究显示，脂肪组织褐变（browning）可能通过不同途径促进或抑制肿瘤生长：在肝癌和胰腺癌中表现出抗癌效果，而在肾细胞癌(ccRCC)中却加速进展。这种矛盾现象可能与器官特异性微环境有关，特别是ccRCC独特的肾周脂肪组织(PAT)解剖关系。更复杂的是，β₃
-AR激动剂还可能通过调节肿瘤免疫微环境(TIME)影响癌症发展，但这一机制在ccRCC中尚未阐明。

为解决这些关键问题，来自延世大学健康系统的Jee Soo Park等研究人员开展了这项创新研究。他们设计了一套系统的实验方案，通过建立转移性原位小鼠RCC模型，结合人类ccRCC异种移植实验，首次揭示了β₃
-AR激动剂米拉贝隆在ccRCC中"时空双相"的作用规律：早期促进原发肿瘤生长但晚期转为抑制，同时持续加剧肺转移。这些发现为理解脂肪代谢与肿瘤免疫的交互作用提供了新视角，对临床用药安全评估和靶向治疗开发具有重要指导意义。相关成果发表在《Cancer Cell International》期刊。

关键技术方法
研究采用三种关键技术：1) 建立转移性原位RCC模型（BALB/c小鼠肾内注射Renca细胞），设置不同给药时间窗（早期/中期/晚期）；2) 人类ccRCC异种移植模型（786-O细胞与白色/棕色脂肪细胞共注射）；3) 多维度免疫微环境分析（免疫荧光检测CD8⁺
T细胞、Gr-1⁺
MDSCs、FOXP3⁺
Tregs等12种免疫标志物）。临床样本分析纳入10例接受根治性肾切除术的ccRCC患者（5例长期使用米拉贝隆vs 5例未使用者）。

研究结果

β₃
-AR激动剂对原发肿瘤和肺结节的差异影响
在8 mg/kg剂量下，米拉贝隆早期显著促进肿瘤生长（P<0.01），但中晚期使肿瘤生长率降低56%（P<0.001）。相反，肺转移负荷在所有阶段均增加41%以上（P<0.05）。临床剂量（0.8 mg/kg）预给药28天的实验重现了这一"双相效应"：早期促进原发灶和转移灶生长（P<0.05），后期抑制原发灶但持续促进转移。

棕色脂肪细胞促进肿瘤生长
人类ccRCC异种移植实验显示，与白色脂肪细胞共注射组相比，棕色脂肪细胞共注射组的肿瘤体积和重量显著增加（P<0.001），证实脂肪褐变的促瘤作用独立于β₃
-AR激动剂给药。

β₃
-AR激动剂诱导PAT褐变和高有丝分裂活性
组织学分析显示米拉贝隆组PAT中多房小脂滴结构增多，解偶联蛋白1(UCP1)表达显著上调（qPCR显示P=0.001），而瘦素(leptin)表达下降（P=0.023）。原发肿瘤中有丝分裂细胞数量明显增加。

临床样本验证脂肪褐变
长期使用米拉贝隆的ccRCC患者PAT中UCP1表达显著高于未用药组（P=0.001），与小鼠实验结果一致。

β₃
-AR激动剂诱导TIME重编程
肺转移灶中出现显著免疫重塑：CD8⁺
T细胞增加2.9倍（P<0.01），但免疫抑制性MDSCs和Tregs分别增加1.6倍和3.1倍（P<0.05），PD-L1表达下降2.1倍。原发肿瘤中则出现M2向M1型巨噬细胞的极化转变（P<0.05）。

结论与讨论
这项研究首次系统揭示了β₃
-AR激动剂在ccRCC中的器官特异性和时间依赖性作用机制：1）通过诱导PAT褐变和分泌促瘤因子，早期加速肿瘤发生；2）后期通过巨噬细胞极化和TIME重塑产生抗癌效果；3）在肺转移灶中通过招募CD8⁺
T细胞同时扩增免疫抑制细胞群，创造促转移微环境。

这些发现具有重要临床意义：首先，提示长期使用β₃
-AR激动剂的ccRCC患者需加强肺转移监测；其次，为开发针对PAT-TIME轴的新型联合治疗策略提供理论依据；最后，确立脂肪免疫代谢调控作为ccRCC治疗的潜在靶点。研究创新性地将脂肪生物学与肿瘤免疫学相结合，为理解微环境异质性影响治疗响应提供了范式参考。未来需要开展前瞻性临床研究验证这些发现，并探索β₃
-AR激动剂与其他免疫疗法的协同效应。