STAT3-mTORC1信号轴调控的M-MDSCs分化在rhIL-11逆转脓毒症肝损伤中的作用机制研究

本研究针对脓毒症早期过度炎症反应导致多器官损伤的临床难题，通过构建CLP小鼠模型，首次揭示重组人白细胞介素-11(rhIL-11)通过激活STAT3信号通路（受mTORC1平行分支调控）诱导单核髓系抑制细胞(M-MDSCs)分化，从而逆转肝损伤的作用机制。该发现为脓毒症免疫调节治疗提供了新靶点，论文发表于《Journal of Inflammation》。

　　

脓毒症作为威胁生命的全身炎症反应综合征，其高死亡率始终是重症医学领域的重大挑战。在疾病早期，失控的"细胞因子风暴"会导致肝脏等重要器官损伤，而后期免疫抑制又易引发继发感染。尽管抗感染治疗不断进步，但过去十年脓毒症死亡率仍稳定在10-20%。江苏大学医学院邵启祥团队前期临床研究发现，重组人白细胞介素-11(rhIL-11)能显著降低脓毒症患者炎症因子水平，但其分子机制尚未阐明。

为探索rhIL-11的肝脏保护机制，研究人员采用经典盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症小鼠模型，通过生存分析、肝脏病理学评估和流式细胞术等技术，系统研究了rhIL-11对髓系抑制细胞(MDSCs)分化的调控作用。

关键实验方法

1. 建立CLP诱导的脓毒症小鼠模型，设置正常组、假手术组、假手术+rhIL-11组、CLP组和CLP+rhIL-11组
2. 采用HE染色评估肝组织病理变化，检测血清ALT/AST/LDH水平
3. 流式细胞术分析肝脏CD11b⁺
   Gr-1^int
   M-MDSCs比例
4. 体外骨髓细胞培养体系诱导MDSCs分化
5. Western blot检测STAT3/mTORC1信号通路激活
6. 免疫共沉淀验证STAT3与mTORC1组分raptor的相互作用

RhIL-11增加CLP诱导的脓毒症小鼠存活率并减轻肝损伤
通过7天生存观察发现，rhIL-11治疗将CLP小鼠存活率从0%提升至67%。肝脏病理显示，rhIL-11显著改善CLP引起的中央静脉充血和肝细胞空泡变性，同时降低血清ALT、AST、LDH水平及肝脏TNF-α和IL-6 mRNA表达。

RhIL-11在体内外促进M-MDSCs分化
流式分析显示rhIL-11治疗组肝脏CD11b⁺
Gr-1^int
M-MDSCs比例显著升高。体外实验证实，rhIL-11与GM-CSF协同诱导骨髓细胞分化为具有免疫抑制功能的M-MDSCs，其效果优于IL-6（63.7% vs 58.5%）。

STAT3-mTORC1信号轴调控M-MDSCs分化
机制研究发现：

1. STAT3抑制剂stattic几乎完全阻断M-MDSCs生成，而mTORC1抑制剂rapamycin仅部分抑制
2. rhIL-11激活STAT3 Tyr705/Ser727位点磷酸化，该过程受mTORC1调控
3. 免疫共沉淀证实STAT3通过757-761位的TOS基序(FDMDL)与mTORC1的raptor亚基直接结合
4. TSC2缺陷细胞中，rapamycin处理可降低STAT3磷酸化水平

mTORC1/STAT3阻断拮抗rhIL-11的保护作用
体内实验显示，rapamycin或stattic处理部分逆转rhIL-11的肝脏保护效果，伴随M-MDSCs比例下降（从57.9%降至23%），证实该通路的关键作用。

这项研究首次阐明rhIL-11通过STAT3-mTORC1信号轴诱导M-MDSCs分化从而缓解脓毒症肝损伤的分子机制。特别值得注意的是，物种不匹配的rhIL-11（人源）在小鼠模型中表现出选择性STAT3激活特性，避免了促纤维化ERK通路激活，这为临床转化提供了重要依据。该发现不仅为脓毒症免疫调节治疗提供了新策略，也为理解IL-6家族细胞因子的物种特异性效应提供了新视角。未来研究需进一步验证rhIL-11在脓毒症不同免疫阶段的治疗窗口期，以及M-MDSCs的具体保护机制。