综述：肠道-脑轴代谢调节激素相关中枢信号通路的研究

这篇综述系统探讨了肠道-脑轴激素（如GLP-1、PYY、ghrelin等）通过特定信号通路（如GLP-1R、GHS-R1a、FXR/TGR5）调控代谢的机制，重点分析了减重手术对食欲调节和代谢功能的影响，为肥胖及相关代谢疾病（T2DM、脂肪肝等）的治疗策略提供了分子层面的理论依据。

　　

引言

肥胖已成为全球公共卫生挑战，BMI≥30 kg/m²
定义为肥胖。传统干预手段效果有限，而减重手术和GLP-1受体激动剂等新兴疗法通过调节肠道-脑轴激素显著改善代谢。这些激素通过迷走神经或血液循环作用于下丘脑核团（如ARC、PVN），调控食欲和能量平衡。

GLP-1

GLP-1由肠道L细胞分泌，通过GLP-1R激活cAMP-PKA通路，抑制延迟整流钾通道，降低血糖。在ARC中，GLP-1通过TRPC5通道激活POMC神经元，同时通过K_ATP
通道抑制AgRP/NPY神经元。减重手术后GLP-1水平显著上升，可能与DPP-IV酶活性降低有关。

GLP-2

GLP-2通过GLP-2R-PI3K-Akt-FoxO1通路抑制肝脏葡萄糖生成。袖状胃切除术后GLP-2水平可翻倍，其升高与肠道屏障功能改善和炎症减轻相关。

Ghrelin

胃饥饿素通过GHS-R1a激活VMN中的CaMKK2-AMPK-ACC-CPT1通路，促进ROS/UCP2和神经酰胺生成，刺激NPY/AgRP神经元。减重术后其水平下降50%以上，短期内改善糖耐量。

PYY

PYY(3-36)通过Y2受体抑制NPY神经元，间接激活POMC神经元。其作用涉及PLCβ-PKC-ERK1/2通路。RYGB术后PYY水平持续升高，与长期减重效果相关。

胆汁酸

胆汁酸通过TGR5-cAMP-PKA通路促进GLP-1分泌，并通过FXR上调FGF19。在ARC中，TGR5通过Rho/ROCK抑制AgRP/NPY神经元活性。术后胆汁酸水平升高显著改善代谢。

CCK与GIP

CCK通过CCK1R-Calcrl通路增强饱腹感，而GIP在中枢通过GIPR-cAMP抑制食欲，但在外周可能促进脂肪存储。不同术式对GIP的影响存在差异。

结论

减重手术通过多激素协同作用（GLP-1↑、ghrelin↓等）重塑代谢，其中GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽的减重效果已接近手术（20.9%）。未来需进一步阐明CCK、GIP等的中枢机制，以开发非手术干预策略。