SOX18-OTUB1-YAP1轴：子宫内膜异位症治疗新靶点的发现与机制研究

本研究针对子宫内膜异位症(EMS)的治疗瓶颈，揭示了SOX18通过转录激活OTUB1并稳定YAP1蛋白，促进Hippo/YAP1信号通路激活的关键机制。研究人员通过体内外实验证实，SOX18-OTUB1-YAP1轴驱动EMS的增殖、迁移和上皮-间质转化(EMT)，为开发靶向治疗策略提供了新依据。

　　

子宫内膜异位症(EMS)是困扰10%育龄女性的常见妇科疾病，以子宫内膜组织异位生长为特征，常导致慢性疼痛和不孕。尽管手术和药物是当前主要治疗手段，但高复发率和药物副作用仍是临床难题。更棘手的是，EMS表现出类似肿瘤的侵袭性生物学行为，但其分子机制尚未完全阐明。南昌大学第二附属医院的研究团队发现，转录因子SOX18在异位内膜组织中异常高表达，可能通过调控关键信号通路参与EMS进展，这一发现为破解疾病机制提供了新线索。

研究团队综合运用免疫组化(IHC)、双荧光素酶报告基因、染色质免疫共沉淀(Ch-IP)、DNA pull-down等技术，结合9例EMS患者临床样本和异种移植小鼠模型，系统解析了SOX18的功能机制。关键实验包括：GSE11691数据库生物信息学分析、Ishikawa细胞功能实验、OTUB1启动子活性检测、YAP1蛋白稳定性及泛素化分析等。

SOX18在EMS中的表达特征
通过分析GSE11691芯片数据发现，SOX18在异位内膜组织表达显著高于在位内膜，免疫组化验证了这一结果。GO/KEGG分析提示差异基因富集于Hippo信号通路和细胞黏附等过程，为后续机制研究指明方向。

SOX18促进EMS细胞恶性表型
过表达SOX18显著增强Ishikawa细胞增殖（CCK-8检测OD₄₅₀
值升高）、迁移侵袭（Transwell实验）和EMT进程（E-cadherin下调/N-cadherin上调），而敲低SOX18产生相反效应。动物实验证实SOX18过表达加重小鼠EMS病灶病理改变。

SOX18-OTUB1-YAP1轴机制解析
SOX18直接结合OTUB1启动子激活其转录（双荧光素酶报告基因和Ch-IP验证）。OTUB1通过OTU结构域与YAP1结合，去泛素化修饰稳定YAP1蛋白（Co-IP和泛素化实验）。挽救实验表明，OTUB1敲除可逆转SOX18对YAP1的调控作用。

体内验证与治疗意义
小鼠模型显示SOX18过表达加剧EMS病灶生长，伴随OTUB1/YAP1表达上调。免疫组化证实病灶中Vimentin等EMT标志物表达增强，印证体外实验结果。

该研究首次阐明SOX18通过转录激活OTUB1，进而稳定YAP1蛋白激活Hippo/YAP1信号通路的级联机制。这一轴心调控网络为解释EMS的侵袭性生长提供了新理论框架，其重要意义在于：

1. 发现SOX18-OTUB1-YAP1可作为EMS诊断标志物组合
2. 揭示去泛素化酶OTUB1调控YAP1蛋白稳定性的新机制
3. 为开发靶向SOX18或OTUB1的小分子抑制剂提供依据
   研究局限性在于未探索SOX18在其他信号通路（如NF-κB）中的作用，且需扩大临床样本验证。论文发表于《Journal of Translational Medicine》，为EMS精准治疗开辟了新路径。