LINC02888通过PPIB介导的LAPTM5 mRNA稳定化抑制RIG-I样受体信号通路促进高级别浆液性卵巢癌进展及免疫逃逸

本研究针对高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)治疗困境，揭示了长链非编码RNA LINC02888通过结合RNA结合蛋白PPIB稳定LAPTM5 mRNA，进而抑制RIG-I样受体信号通路促进肿瘤进展的分子机制。该研究不仅阐明了LINC02888-PPIB-LAPTM5轴在HGSOC中的致癌作用，还为开发靶向该通路的新型治疗策略提供了理论依据。

　　

卵巢癌作为女性第七大常见恶性肿瘤，其中高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)因其诊断晚、易复发和化疗耐药等特点，五年生存率长期停滞不前。尽管近年来在基因组学和靶向治疗领域取得进展，但HGSOC患者预后仍不理想，亟需深入探索其发病机制。长链非编码RNA(lncRNA)作为基因表达调控网络中的关键分子，在肿瘤发生发展中扮演重要角色，但其在HGSOC中的具体作用机制尚待阐明。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究成果，首次系统揭示了细胞质lncRNA LINC02888通过结合肽酰脯氨酰异构酶B(PPIB)稳定溶酶体相关跨膜蛋白5(LAPTM5)mRNA，进而抑制维甲酸诱导基因I样受体(RIG-I-like receptor)信号通路的全新分子机制。该研究不仅为理解HGSOC的进展和免疫逃逸提供了新视角，也为开发靶向lncRNA的治疗策略奠定了理论基础。

研究采用全转录组测序、RNA pull-down联合质谱分析、RNA免疫共沉淀(RIP-qPCR)等技术，结合30对HGSOC临床样本分析。通过CCK-8、EdU、Transwell等功能实验评估细胞表型，并建立裸鼠移植瘤模型验证体内效应。

LINC02888在HGSOC中高表达并与不良预后相关
全转录组测序和TCGA/GTEx数据库分析发现LINC02888在HGSOC组织和细胞系中显著高表达。临床样本验证显示，LINC02888高表达与淋巴结转移、晚期FIGO分期和大肿瘤体积显著相关。亚细胞定位证实LINC02888主要定位于细胞质，提示其可能通过转录后调控发挥作用。

LINC02888促进HGSOC恶性生物学行为
功能实验表明，敲低LINC02888可抑制SKOV3和OVCAR3细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并诱导凋亡；而过表达则产生相反效应。这些结果在裸鼠移植瘤模型中得到进一步验证，证实LINC02888具有促癌作用。

LINC02888与PPIB相互作用机制解析
RNA pull-down联合质谱鉴定出PPIB是LINC02888的结合蛋白。通过构建系列缺失突变体，确定LINC02888的1131-1395和1-356核苷酸区域与PPIB的141-192氨基酸区域特异性结合。值得注意的是，这种相互作用不影响PPIB的表达水平。

LAPTM5 mRNA稳定性调控机制
转录组测序发现LAPTM5是LINC02888/PPIB的共同下游靶点。机制研究表明，PPIB通过结合LAPTM5 mRNA的3'非翻译区(3'UTR)维持其稳定性，而LINC02888可增强这一作用。放线菌素D(ActD)实验证实，PPIB敲低显著缩短LAPTM5 mRNA半衰期。

RIG-I样受体信号通路抑制与免疫逃逸
LINC02888过表达显著降低RIG-I、IRF7和ISG15等先天免疫通路关键分子的表达。挽救实验证明，LAPTM5敲除可逆转LINC02888对RIG-I样通路的抑制作用，提示该轴可能通过抑制抗肿瘤免疫应答促进免疫逃逸。

结论与意义
该研究首次阐明LINC02888-PPIB-LAPTM5分子轴在HGSOC中的调控机制：细胞质lncRNA LINC02888作为分子支架促进PPIB与LAPTM5 mRNA 3'UTR结合，增强mRNA稳定性，进而抑制RIG-I样受体信号通路。这一发现不仅丰富了lncRNA在肿瘤免疫微环境调控中的理论基础，还为HGSOC提供了潜在的治疗靶点。特别是针对LINC02888-PPIB相互作用界面的干预策略，如反义寡核苷酸(ASOs)或小分子抑制剂，可能成为克服HGSOC免疫抑制微环境的新途径。

研究也存在一定局限性，如需要更大临床队列验证LINC02888的预后价值，以及使用免疫健全动物模型进一步评估其对肿瘤微环境的调控作用。未来研究可探索该通路与其他免疫检查点的协同作用，为联合免疫治疗提供理论依据。