安罗替尼联合恩美司妥单抗作为晚期食管鳞癌一线无化疗方案的疗效与生物标志物探索：一项多中心II期临床试验

本研究针对晚期食管鳞癌(ESCC)一线治疗中化疗毒性大、疗效有限的问题，创新性采用抗血管生成药物安罗替尼联合PD-L1抑制剂恩美司妥单抗(TQB2450)的无化疗方案。结果显示联合治疗客观缓解率(ORR)达56.5%，中位无进展生存期(PFS)15.74个月，并首次发现TP53+ /FAT1+ /NOTCH3- 突变特征可预测疗效，为ESCC精准治疗提供新策略。

　　

食管癌是全球第七大癌症死因，在中国尤为高发，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占主导。尽管免疫检查点抑制剂联合化疗已成为一线标准方案，但化疗带来的肝肾毒性严重影响患者生活质量，且部分患者对免疫治疗反应不佳。更棘手的是，ESCC缺乏可靠的预测性生物标志物来指导治疗选择。这种困境催生了对无化疗联合方案的迫切需求——既能保持疗效又可降低毒性，同时需要发现能精准识别获益人群的分子标志物。

郑州大学第一附属医院等五家中心的研究团队开展了ALTER-E-003研究，探索抗血管生成药物安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合恩美司妥单抗（PD-L1单抗）作为晚期ESCC一线治疗的可行性。这项单臂II期试验入组46例患者，主要终点为客观缓解率(ORR)，并通过二代测序(NGS)和多重免疫组化(mIHC)深入分析肿瘤标本。论文发表于《Molecular Cancer》，揭示了该联合方案的显著疗效和独特生物标志物特征。

研究采用全外显子测序(WES)分析41例患者的肿瘤突变谱，通过FACETS算法计算拷贝数变异，并运用mIHC检测肿瘤微环境免疫细胞浸润。TCGA数据库的基因集富集分析(GSEA)和MCP-counter算法辅助验证了关键发现。疗效评估遵循RECIST 1.1标准，安全性按CTCAE 5.0分级。

临床疗效

联合方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性：确认ORR达56.5%，疾病控制率(DCR)91.3%。中位PFS达15.74个月，优于传统化疗的4-6个月。特别值得注意的是，82.4%的患者应答持续超过12个月，中位缓解持续时间(DOR)达17.81个月。亚组分析显示肝转移患者预后较差，提示该人群可能需要差异化治疗策略。

安全性特征

方案耐受性良好，3级以上治疗相关不良事件(TRAEs)发生率仅28.3%，显著低于化疗联合免疫方案的49-72%。高血压(47.8%)和甲状腺功能异常(37.0%)是最常见不良反应，但易于管理。仅1例出现2级食管瘘，无治疗相关死亡。

基因组特征

NGS揭示所有患者均携带驱动突变，TP53突变率高达85.4%，PIK3CA(31.7%)和CDKN2A(29.3%)紧随其后。引人注目的是，TP53突变患者ORR显著更高(63.6% vs 16.7%)，中位OS未达到；FAT1突变患者全部应答，而NOTCH3突变者均无响应。这提示不同基因变异对治疗敏感性的差异化影响。

预测性生物标志物

研究者创新性提出TP53⁺
/FAT1⁺
/NOTCH3^-
三联标志：携带该特征的患者ORR达65.6%，PFS延长至17.91个月(非携带者仅5.32个月)，死亡风险降低71%。mIHC显示这些患者的肿瘤微环境中CD21⁺
和CD20⁺
KI67⁺
细胞浸润更丰富，TCGA数据验证其髓系树突细胞浸润增加。GSEA分析揭示该亚组上皮-间质转化(EMT)通路激活，而IL6-JAK-STAT3和干扰素通路抑制。

PD-L1表达分析

与传统认知不同，PD-L1表达(CPS/TPS)与疗效无显著相关性，提示该联合方案的作用机制可能超越单纯的PD-L1阻断，涉及更复杂的血管正常化和免疫调节过程。

这项研究具有三重突破意义：首先，首次证实抗血管生成联合PD-L1抑制剂可作为ESCC一线无化疗方案，疗效媲美化疗联合免疫但毒性更低；其次，发现TP53⁺
/FAT1⁺
/NOTCH3^-
这一新型预测标志物，为精准治疗提供分子分型工具；最后，通过多组学分析揭示了联合方案独特的免疫调节机制——通过重塑肿瘤血管微环境促进B细胞和树突细胞浸润，同时调控EMT和干扰素通路。这些发现不仅为ESCC治疗开辟了新路径，也为理解抗血管-免疫联合治疗的协同机制提供了重要线索。未来需要在随机对照试验中验证这些发现，并探索该策略在其他实体瘤中的应用潜力。