MDS-L细胞系基因组复杂性多技术整合解析：为骨髓增生异常综合征研究提供新模型

本研究通过整合G显带、多色荧光原位杂交(M-FISH)、单核苷酸多态性微阵列(SNP array)和光学基因组图谱(OGM)技术，首次全面解析了唯一源自骨髓增生异常综合征(MDS)疾病阶段的MDS-L细胞系的基因组复杂性，揭示了包括TP53多打击事件在内的新发结构变异和突变谱，为MDS发病机制研究和药物开发提供了高精度模型。

　　

骨髓增生异常综合征(MDS)作为一组高度异质性的造血系统恶性肿瘤，其疾病模型匮乏长期制约着发病机制研究。在众多白血病细胞系中，MDS-L是唯一明确建立于MDS疾病阶段（而非急性髓系白血病转化期）的细胞模型，但既往对其基因组特征的认知局限严重限制了应用价值。这一困境随着基因组技术的进步迎来转机——来自西班牙巴塞罗那自治大学等机构的研究团队在《Molecular Cytogenetics》发表突破性成果，通过多技术融合策略首次绘制了MDS-L细胞系的完整基因组图谱。

研究团队采用四重技术路线：传统G显带核型分析揭示两群克隆亚系；多色荧光原位杂交(M-FISH)解析复杂易位来源；单核苷酸多态性微阵列(SNP array)检测拷贝数变异(CNV)和纯合区域(ROH)；新型光学基因组图谱(OGM)技术实现碱基级断裂点定位。靶向测序(tNGS)则覆盖51个MDS相关基因。

【基因组结构变异特征】
G显带与M-FISH联合鉴定出两群占比各50%的克隆亚系，核心差异在于1号/7号染色体重排形式。OGM技术以超高分辨率检测到9项既往未报道的结构变异，包括der(1)t(1;7)和der(7)t(2;7)等，其中t(7;13)导致RB1基因断裂。SNP与OGM数据互补，证实7号染色体存在分段缺失而非整体丢失，同时发现3q、11q等大片段扩增。

【突变谱与功能影响】
靶向测序验证了NRAS p.G12A、TP53剪切突变等已知变异，首次检出TET2移码突变。关键发现是17p区域纯合性(ROH)导致TP53双等位基因失活，构成MDS典型的多打击事件。DNMT3A和SMC1A突变提示亚克隆演化。

【技术方法比较】
OGM展现出显著优势：检出全部SNP array识别的CNV（最小6kb），精确定位54%的M-FISH易位，且独有发现9项变异。但端粒/着丝粒区域仍是技术盲区，需结合传统细胞遗传学验证。

这项研究不仅提供了迄今最完整的MDS-L基因组注释（72项变异），更确立了多技术整合的标准流程：传统核型分析确保克隆异质性评估，OGM实现单分子级结构变异检测，SNP微阵列补充ROH分析，tNGS完善突变谱。MDS-L模型携带的+1q、5q缺失、7q异常等特征，使其成为模拟TP53失活型MDS的理想工具。研究成果为解析MDS克隆演化规律、开发靶向药物提供了不可替代的实验体系，同时彰显了OGM技术在血液肿瘤诊断中的应用前景。