Celastrol通过激活AMPK通路抑制内质网应激改善肥胖小鼠内皮功能障碍的机制研究

福建医科大学联合医院团队揭示了中药活性成分Celastrol通过激活AMPKα通路抑制内质网应激(ER stress)，显著改善高脂饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的内皮依赖性舒张功能(EDR)，为肥胖相关心血管疾病提供了新的治疗靶点。该研究证实Celastrol能降低ROS生成、增加eNOS磷酸化，其保护效应在AMPKα基因敲除小鼠中消失。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖相关的心血管疾病已成为重大公共卫生问题。研究表明，肥胖患者普遍存在血管内皮功能障碍，这是高血压、动脉粥样硬化等疾病的早期病理基础。内皮细胞功能异常主要表现为内皮依赖性舒张(EDR)受损，其核心机制涉及一氧化氮(NO)生物利用度下降、活性氧(ROS)过量生成以及慢性炎症状态。近年研究发现，内质网应激(ER stress)在肥胖诱导的内皮损伤中扮演关键角色，但具体调控机制尚不明确。

福建医科大学联合医院心血管研究所团队在《Molecular Medicine》发表的研究，首次阐明了传统中药雷公藤活性成分Celastrol通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路改善肥胖相关内皮功能障碍的分子机制。研究人员采用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结合离体血管环功能实验、分子生物学技术和基因敲除动物，系统评估了Celastrol对内皮功能、ER应激标志物及氧化应激水平的影响。

研究主要采用以下关键技术：1) 高脂饮食喂养建立肥胖小鼠模型；2) 离体血管环张力检测技术评估内皮依赖性舒张功能；3) 免疫印迹分析AMPKα Thr¹⁷²
、eNOS Ser¹¹⁷⁷
等关键蛋白磷酸化水平；4) 内皮细胞特异性AMPKα基因敲除小鼠验证靶点特异性；5) DHE荧光染色定量血管ROS水平；6) ELISA检测炎症因子IL-1β、TNF-α等表达变化。

研究结果

Celastrol改善DIO小鼠代谢参数
通过8周100μg/kg/day的Celastrol腹腔注射治疗，显著降低肥胖小鼠体重、血脂、血压和血糖水平，肝脏病理切片显示脂质沉积明显减少。

恢复内皮依赖性舒张功能

高脂饮食导致主动脉环对乙酰胆碱(Ach)的舒张反应降低40%，Celastrol治疗使EDR恢复至正常水平80%。这种保护作用可被eNOS抑制剂L-NAME完全阻断，证实其依赖NO通路。

抑制ER应激通路
Celastrol显著下调PERK Thr⁹⁸⁰
、IRE1 Ser⁷²⁴
磷酸化和ATF6表达，并降低其下游效应分子CHOP、XBP1s水平。离体实验证实，ER应激诱导剂衣霉素(tunicamycin)造成的EDR损伤可被Celastrol逆转。

依赖AMPK激活机制

Celastrol治疗使DIO小鼠主动脉AMPKα Thr¹⁷²
磷酸化水平提升2.3倍，该效应被AMPK抑制剂Compound C阻断。在内皮特异性AMPKα敲除小鼠中，Celastrol改善EDR的作用完全消失。

减轻氧化应激和炎症
Celastrol使DIO小鼠主动脉ROS生成减少65%，下调NOX2和iNOS表达，同时降低促炎因子IL-1β、TNF-α水平，提升抗炎因子IL-10。

结论与意义

该研究首次阐明Celastrol通过AMPKα/BiP/PERK-ATF4-CHOP信号轴抑制ER应激，进而改善肥胖相关内皮功能障碍的分子机制。这一发现具有三重意义：1) 为中药活性成分治疗代谢性心血管疾病提供直接证据；2) 揭示AMPK-ER stress调控网络是肥胖血管病变的关键环节；3) 提出Celastrol可作为多靶点干预药物，同时改善代谢异常和血管功能。研究局限性在于Celastrol水溶性差、治疗窗窄等问题仍需通过剂型改良解决。未来研究可进一步探索Celastrol对血管细胞特异性Srebp-1c的调控作用，以及与其他抗肥胖药物的协同效应。